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Due farmaci per la leucemia recentemente approvati potrebbero essere arruolati contro il carcinoma polmonare resistente al trattamento, con una sperimentazione clinica che dovrebbe essere lanciata a Toronto e Zagabria, in Croazia, entro la fine dell’anno per valutarne uno.
I ricercatori guidati da Igor Stagljar, Professore di genetica molecolare e biochimica presso il Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research, hanno realizzato lo studio utilizzando un nuovo metodo basato su cellule vive sviluppato dal suo team per identificare piccole molecole che colpiscono specifiche mutazioni nelle cellule tumorali. “La resistenza ai farmaci è un grosso problema per i malati di cancro ai polmoni”, afferma Stagljar. “La nostra nuova tecnologia ci consente di trovare molecole che potrebbero essere utilizzate contro i tumori per i quali non sono disponibili altre opzioni di trattamento”.
I ricercatori hanno identificato Gilteritinib e Midostaurina, due farmaci già approvati per i pazienti con una particolare forma di leucemia, come potenziali trattamenti per i pazienti con carcinoma polmonare con recettore del fattore di crescita epidermico triplo mutante (EGFR). I tumori in questi pazienti sono altamente resistenti alla terapia disponibile.
Il team di Toronto spera di dimostrare l’efficacia di questi farmaci negli studi sui pazienti, con l’avvio dello studio su Gilteritinib. Se si rivelerà efficace, in pochi anni Gilteritinib potrebbe diventare un nuovo standard di cura per circa 60.000 pazienti affetti da carcinoma polmonare in tutto il mondo che hanno EGFR triplo mutante. “Sappiamo già in che dosi Gilteritinib può essere somministrato in modo sicuro agli esseri umani”, afferma la Dr.ssa Adrian Sacher, oncologa del Princess Margaret Cancer Center di Toronto, presso la University Health Network, che condurrà la sperimentazione. “Abbiamo solo bisogno di dimostrare l’efficacia di questi farmaci e speriamo di renderli una nuova opzione di trattamento per i pazienti con carcinoma polmonare che hanno sviluppato resistenza alle attuali terapie mirate”.
La rivista Nature Chemical Biology ha pubblicato i risultati di questo studio.
Il cancro al polmone rimane una delle principali cause di morte per cancro in Canada e nel mondo. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è il tipo più comune con circa un quinto dei casi in Nord America causati da mutazioni di EGFR, un recettore della superficie cellulare che regola la proliferazione cellulare e appartiene a una classe di proteine note come tirosina chinasi del recettore (RTK). Le mutazioni oncogeniche rendono il recettore iperattivo, stimolando la divisione cellulare.
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Esistono dozzine di farmaci inibitori della chinasi approvati che colpiscono specifiche mutazioni nel dominio catalitico del recettore, ma i tumori acquisiscono rapidamente nuove mutazioni e diventano resistenti ai farmaci. Un terzo dei pazienti con carcinoma polmonare trattati con Osimertinib, un farmaco di ultima istanza approvato nel 2017 contro il doppio mutante EGFR, svilupperà la mutazione C797S resistente al trattamento entro 6-9 mesi.
Nel tentativo di rimanere un passo avanti rispetto alla malattia, gli scienziati cercano di identificare i farmaci che possono colpire le mutazioni che sorgono in risposta al trattamento. La maggior parte dei metodi si basa su provette e si concentra sulla ricerca di nuovi inibitori della chinasi. Di conseguenza, i promettenti candidati ai farmaci spesso non sono adatti come terapeutici o perché non penetrano nelle cellule o perché i loro effetti sono alterati da altri fattori cellulari. Lo strumento sviluppato dal team di Stagljar supera questi ostacoli testando potenziali molecole di farmaco direttamente nelle cellule viventi. Chiamato MaMTH-DS, per lo schermo farmacologico a due ibridi con membrana di mammiferi, il metodo all-in-one consente l’identificazione di candidati che entrano nelle cellule e colpiscono i recettori nel loro ambiente naturale.
“Il vantaggio del nostro metodo è che utilizziamo cellule viventi, dove abbiamo tutti gli altri macchinari molecolari presenti che sono importanti per la trasduzione del segnale”, afferma Stagljar. “I composti vengono sperimentati a dosi molto basse, il che ci consente di testare sia la permeabilità che la tossicità allo stesso tempo. Inoltre, MaMTH-DS consente l’identificazione di molecole di farmaci che prendono di mira non solo l’attività della chinasi del recettore, ma anche le sue interazioni con altre proteine cellulari.
