Un nuovo studio fornisce la prima prova nell’uomo che la struttura alterata del collagene influisce sulla rigidità del tessuto durante la progressione della fibrosi polmonare, suggerendo potenziali approcci per il trattamento della condizione.
Gli scienziati hanno scoperto che è la struttura del collagene, piuttosto che la quantità, che porta alla devastante condizione della fibrosi polmonare, secondo uno studio pubblicato sulla rivista eLife .
È opinione diffusa che la fibrosi si verifica quando i componenti che tengono insieme l’architettura di un tessuto (chiamata matrice extracellulare (ECM)) si accumulano nel tessuto e portano alla rigidità del tessuto. Ma recentemente alcune prove hanno suggerito che questa maggiore rigidità causa l’accumulo di ancora più componenti ECM, con conseguente ciclo che provoca più tessuto cicatriziale.
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“Sapevamo che la rigidità è un fattore importante nell’accumulo di tessuto cicatriziale nei polmoni”, spiega l’autore principale Mark Jones, docente clinico NIHR in Medicina Respiratoria presso il Centro di ricerca biomedica di Southampton del NIHR e l’Università di Southampton, Regno Unito. “Ma non abbiamo capito cosa causa in particolare una maggiore rigidità del tessuto umano malato. Dato che l’eccessivo accumulo di collagene è considerato un segno distintivo della fibrosi, volevamo vedere se questa molecola ha un ruolo nella rigidità del tessuto”.
I ricercatori hanno iniziato lo studio osservando le caratteristiche biologiche e meccaniche del tessuto polmonare da persone con fibrosi polmonare e confrontandolo con il tessuto polmonare sano. Hanno scoperto che i campioni di fibrosi polmonare erano molto più rigidi di quelli provenienti da persone sane, ma, sorprendentemente, avevano livelli simili di collagene.
Tuttavia, quando hanno esaminato gli enzimi che conferiscono al collagene la sua unica struttura “reticolata” all’interno dell’ECM, i ricercatori hanno scoperto che una famiglia di questi enzimi (la famiglia LOXL) era più abbondante nei campioni di fibrosi. Ciò li ha portati a studiare ulteriormente i tipi di strutture di collagene presenti nei campioni di fibrosi, che sono generalmente raggruppati in legami incrociati di collagene immaturi e maturi. I ricercatori hanno scoperto che l’aumento della rigidità del tessuto polmonare si verificava solo in presenza di quantità più elevate di collagene reticolato maturo e che, in questi campioni, la struttura di ciascun blocco di collagene – o fibrilla – era alterata. Questo ha suggerito che è la struttura del collagene, controllata dalla famiglia LOXL, che determina la rigidità del tessuto.
Avendo fatto questa scoperta, il team ha verificato se potevano alterare la struttura del collagene bloccando gli enzimi LOXL, al fine di prevenire la fibrosi polmonare. I ricercatori hanno testato un composto chiamato PXS-S2A che blocca LOXL-2 e LOXL-3 in cellule di tessuto polmonare isolate da persone con fibrosi. Hanno scoperto che il numero di molecole di collagene reticolato si è ridotto con una dose crescente di PXS-S2A. Il composto ha anche ridotto la rigidità del tessuto, anche a basse concentrazioni, suggerendo che il blocco di LOXL-2 / LOXL-3 potrebbe essere un modo efficace per ridurre la rigidità del tessuto
Infine, i ricercatori hanno testato l’inibitore LOXL-2/3 nei ratti con fibrosi polmonare e hanno scoperto che sebbene non vi fosse alcun effetto sul contenuto totale di collagene nei polmoni, i ratti trattati avevano una ridotta fibrosi e una migliore funzionalità polmonare, senza effetti avversi.
“Insieme, i nostri risultati dimostrano che gli approcci terapeutici che mantengono la normale architettura del collagene possono prevenire l’irrigidimento del tessuto e limitare i meccanismi che guidano la fibrosi progressiva“, afferma Donna Davies, Professore di biologia molecolare presso l’Università di Southampton. “I nostri risultati suggeriscono la necessità di condurre ulteriori studi in pazienti con fibrosi polmonare per vedere se questi approcci sarebbero di beneficio”.
Fonte: eLifescience
