Immagine: Public Domain.
I chimici dello Scripps Research Hans Renata, PhD, e Alexander Adibekian, PhD, hanno scoperto un modo per creare una efficiente versione sintetica di un prezioso composto naturale chiamato Cepafungin I, che ha mostrato risultati promettenti come agente anti-cancro.
Attraverso questo studio, i ricercatori sono stati in grado di capire come la secrezione batterica è in grado di bloccare un pezzo di macchinario molecolare noto come proteasoma, una strategia che molti farmaci antitumorali esistenti usano per distruggere le cellule tumorali. I ricercatori hanno scoperto che Cepafungin si legava non a uno ma a due punti sul proteasoma, ottenendo un risultato potente.
Il loro rapporto appare sulla rivista Cell Chemical Biology.
“La cepafungina I è in grado di coinvolgere il proteasoma in due modi, amplificando il suo effetto”, afferma Renata. “Abbiamo dimostrato che questo composto suscita molte risposte biologiche a valle simili a quelle del Bortezomib chemioterapico approvato dalla FDA, pur avendo alcune qualità che possono tradursi in un minor numero di effetti collaterali indesiderati per i pazienti”.
Ricreare la natura
Cepafungin I prima ha incuriosito i ricercatori per la sua utilità come sostanza antimicotica e successivamente come promettente agente antitumorale. Uccide le cellule agendo sul proteasoma, responsabile dell’eliminazione della “spazzatura” prodotta dalle cellule. Quando la funzione del proteasoma viene bloccata, le cellule vengono sopraffatte dai loro rifiuti e muoiono.
Ma produrre abbastanza del composto per essere in grado di studiarne l’attività o consentirne l’uso finale, si è rivelato impegnativo, soprattutto a causa della sua complessa struttura molecolare. Nel campo della chimica, gli scienziati cercano di creare la struttura desiderata nel minor numero di passaggi possibile, il che porta a risparmi in termini di costi e tempo. Ma con composti complessi, non è un compito facile.
Il team di Scripps Research è stato in grado di superare queste sfide e sintetizzare il composto in soli nove passaggi. Per fare un confronto, un composto correlato noto come Glidobactina A è stato sintetizzato in 21 passaggi nel 1992 e all’epoca era considerato un punto di riferimento.
Il team è stato in grado di accelerare il processo utilizzando alcuni enzimi che hanno consentito la costruzione di uno degli elementi costitutivi chiave del composto, un amminoacido. Quindi hanno sviluppato altri metodi di chimica creativa per semplificare la costruzione di altre parti della molecola, inclusa una porzione lipidica ramificata che successivamente si è scoperto che contribuisce alla potente attività del composto.
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“Il nostro approccio ci ha risparmiato molti passaggi nella sintesi del composto finale rispetto all’utilizzo di approcci chimici classici”, afferma Alexander Amatuni, uno studente laureato presso lo Scripps Research.
Un buon segno per la sicurezza
Dopo aver creato il composto, i chimici hanno scoperto che oltre ad essere eccezionalmente selettivo nel prendere di mira due siti sul proteasoma, non mostrava alcuna reazione incrociata indesiderata con altre proteine nelle cellule, una caratteristica che potrebbe renderlo un miglior candidato farmaco.
Tre inibitori del proteasoma – Bortezomib, Carfilzomib e Ixazomib – sono già stati approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento del mieloma multiplo. “Ma questi farmaci hanno alcuni effetti collaterali potenzialmente gravi e le cellule tumorali possono sviluppare resistenza nel tempo”, afferma il coautore Adibekian, Professore associato di chimica presso lo Scripps Research. “C’è bisogno di inibitori del proteasoma alternativi e più specifici”.
Anton Shuster ha osservato che le scoperte del team sono state rese possibili da una stretta collaborazione di laboratori con competenze diverse: “Combinando le due piattaforme tecnologiche complementari – la sintesi chemoenzimatica del laboratorio Renata e la chemoproteomica del laboratorio Adibekiano – siamo stati in grado di avere successo”, afferma Shuster. “Avere l’opportunità di lavorare con scienziati con un background di ricerca divergente è ciò che rende particolarmente entusiasmante il lavoro dello Scripps Research”.
Andando avanti, gli scienziati intendono continuare la progettazione della struttura di molecole simili con caratteristiche strutturali alternative, alla ricerca di composti utili con un’attività anti-cancro superiore.
Afferma Amatuni: “L’enfasi sulla ricerca traslazionale presso Scripps Research ha consentito questa scoperta”, afferma Adibekian. “Siamo entusiasti di sviluppare ulteriormente la molecola”.
Fonte:Scripps.edu
