Batteri intestinali-Immagine credit public domain.
Secondo uno studio preclinico condotto dai ricercatori del Weill Cornell Medicine, i batteri naturalmente presenti nell’intestino umano, noti come microbiota intestinale, possono trasformare gli acidi biliari derivati dal colesterolo in potenti metaboliti che rafforzano l’immunità antitumorale bloccando la segnalazione degli androgeni. Lo studio è stato pubblicato il 15 aprile su Cell.
“Sono rimasto molto sorpreso dai nostri risultati. Per quanto ne so, nessuno aveva mai scoperto prima molecole come questi acidi biliari in grado di interagire con il recettore degli androgeni in questo modo“, ha affermato il coautore senior, il Dott. Chun-Jun Guo, Professore associato di immunologia presso la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia e ricercatore presso il Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease della Weill Cornell Medicine. Il Dott. Wen-Bing Jin, ex ricercatore associato post-dottorato e la Dott.ssa Leyi Xiao, attuale ricercatrice associata post-dottorato nel laboratorio del Dott. Guo, sono i primi coautori dello studio.
Il Dott. David Artis, Direttore del Jill Roberts Institute e del Friedman Center for Nutrition and Inflammation e Professore di immunologia Michael Kors e il Dott. Nicholas Collins, Professore associato di immunologia, entrambi presso la Weill Cornell Medicine, sono co-autori senior dello studio.
Gli acidi biliari primari sono prodotti dal fegato e rilasciati nell’intestino, dove diversi gruppi di batteri collaborano per modificarne la struttura chimica. I ricercatori sospettavano che queste modificazioni microbiche intestinali potessero influenzare il funzionamento degli acidi biliari e interagire con le vie di segnalazione umane. Per testare questa idea, i ricercatori si sono prefissati di esplorare l’intera portata delle modifiche batteriche agli acidi biliari e di comprendere come questi cambiamenti influenzino il loro ruolo biologico.
A quanto pare, i batteri intestinali hanno un potenziale straordinario per trasformare gli acidi biliari. “Abbiamo scoperto più di cinquanta diverse molecole di acidi biliari modificate dal microbiota, molte delle quali non erano mai state identificate prima”, ha affermato il Dott. Guo, che è anche Halvorsen Family Research Scholar in Metabolic Health presso la Weill Cornell Medicine.
Queste strutture appena scoperte potrebbero aprire la strada a nuove intuizioni biologiche, in particolare su come interagiscono con i recettori umani che percepiscono gli acidi biliari. Dato che gli acidi biliari condividono la stessa struttura steroidea degli ormoni sessuali come il testosterone e gli estrogeni, la somiglianza strutturale ha sollevato un interrogativo intrigante per i ricercatori: questi acidi biliari modificati microbicamente potrebbero interagire anche con i recettori degli ormoni sessuali nell’organismo? “All’epoca sembrava un’idea folle”, ha detto il Dott. Guo.
Sorprendentemente, la risposta sembra essere sì. Quando i ricercatori hanno testato i 56 acidi biliari alterati che hanno scoperto, ne hanno trovato uno che antagonizza il recettore degli androgeni, una molecola che interagisce con gli ormoni sessuali per regolare molti aspetti dello sviluppo umano. Quando hanno testato altri 44 acidi biliari modificati dal microbiota, precedentemente caratterizzati, il team ne ha trovati altri tre che agiscono in modo simile. Questa scoperta inaspettata ha sollevato nuovi e stimolanti interrogativi per il team: quali cellule specifiche fossero influenzate dagli acidi biliari alterati e quali funzioni biologiche queste molecole modificate potessero influenzare.
Oltre al suo ruolo nello sviluppo, il recettore degli androgeni è presente anche in alcune cellule immunitarie, tra cui i linfociti T CD8. Studi precedenti hanno dimostrato che il blocco di questo recettore può migliorare la capacità di queste cellule immunitarie di combattere i tumori. I ricercatori si sono chiesti se gli acidi biliari potessero replicare questo effetto legandosi e inattivando il recettore degli androgeni. Per testare l’idea, hanno trattato topi con cancro alla vescica usando questi composti e hanno osservato una potente risposta antitumorale. Ulteriori analisi hanno rivelato che gli acidi biliari modificati potenziavano specificamente l’attività dei linfociti T, le cellule immunitarie più attrezzate per uccidere il cancro.
“I nostri risultati suggeriscono che questi acidi biliari alterati aiutano a ridurre le dimensioni dei tumori, migliorando la capacità delle cellule T di sopravvivere all’interno del tumore e di distruggere le cellule cancerose”, dice il Dott. Nicholas Collins, Professore associato di immunologia, Weill Cornell Medicine.
“Questo studio evidenzia la profonda e in continua evoluzione collaborazione tra l’ospite umano e il suo microbiota intestinale, sottolineando l’importanza di integrare l’attività microbica nella progettazione di future terapie antitumorali“, ha affermato il Dott. Artis. “Esemplifica inoltre il potere della collaborazione multidisciplinare nel guidare la scienza del microbioma verso una più profonda comprensione molecolare delle interazioni ospite-microbiota“.
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Questa scoperta apre nuove entusiasmanti possibilità per potenziare la risposta immunitaria antitumorale. I ricercatori hanno suggerito che tra i possibili approcci vi siano l’introduzione di microbi intestinali mirati nei pazienti oncologici prima della terapia o la somministrazione diretta di acidi biliari antitumorali come parte del trattamento. Sebbene questi composti debbano ancora essere testati sull’uomo, il team è ottimista sul fatto che gli acidi biliari potrebbero in futuro diventare una componente chiave di terapie antitumorali efficaci, soprattutto se combinati con i trattamenti esistenti per un impatto più potente.
Tuttavia, restano ancora importanti interrogativi. Ad esempio, in che modo la dieta, che è nota per influenzare la composizione del microbiota, potrebbe influenzare la produzione di questi acidi biliari? E oltre alle loro proprietà antitumorali, quali effetti fisiologici potrebbero avere questi acidi biliari che bloccano i recettori degli androgeni negli individui sani? Il team si sta ora concentrando sul controllo preciso della sintesi e del rilascio di queste molecole benefiche utilizzando tecniche avanzate per l’ingegneria genetica dei batteri commensali intestinali, con l’obiettivo di comprendere il più ampio impatto fisiologico nell’ospite innescato da questi acidi biliari derivati dal microbiota che bloccano gli androgeni.
Fonte: Cell
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