(Huntington-Immagine Credit Public Domain).
La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa genetica causata da mutazioni nella proteina huntingtina e caratterizzata da movimenti involontari simili alla danza, gravi cambiamenti comportamentali e deterioramento cognitivo. Che il traffico neuronale sia compromesso in questa malattia è ben noto da diversi anni. Ma che questo traffico squilibrato potesse essere migliorato aumentando la metilazione dell’huntingtina non era ancora noto.
Questi risultati sono emersi da un lavoro di ricerca internazionale coordinato dall’Università di Trento e pubblicato su Cell Reports.
I team di ricerca hanno identificato il ruolo fondamentale della proteina arginina metiltransferasi PRMT6 nel garantire il trasporto lungo gli assoni, le rotte che collegano le cellule nervose tra loro e quindi la salute dei neuroni. Secondo lo studio, il deterioramento neurologico e la degenerazione sono causati dalla perdita di metilazione dell’huntingtina, la proteina che regola il traffico. I ricercatori si sono quindi concentrati su come ripristinare la funzione dell’huntingtina e hanno osservato i benefici associati all’aumentata espressione di PRMT6.
Vedi anche:Malattia di Huntington: la stimolazione optogenetica migliora i sintomi
“Abbiamo appreso che l’huntingtina, la proteina che causa la malattia di Huntington quando mutata, viene modificata da un enzima (PRMT6) in grado di aggiungere gruppi metilici per insegnare ad altre proteine, responsabili del trasporto assonale, a riconoscere l’huntingtina. Quando l’huntingtina non viene riconosciuta, il traffico assonale rallenta. Immagina il trasporto assonale come un treno. Huntingtina funziona come un autista che controlla i biglietti e apre le porte della stazione, il che significa che carica proteine o vari organelli che vengono trasportati da un lato all’altro dell’assone. Senza l’huntingtina funzionale, il traffico viene alterato. I flag forniti da PRMT6 derivano da cicli metabolici che dipendono dalle vitamine B9 e B12. Sarà interessante misurare il livello di B9 e B12 in pazienti con malattia di Huntington ed eseguire esperimenti sia in vitro che in vivo per scoprire se un aumento dell’apporto vitaminico nei neuroni può portare ad un aumento della metilazione dell’huntingtina e quindi ripristinarne la funzione.
“Le malattie neurodegenerative sono associate a una compromissione della funzione neurale. Purtroppo, i meccanismi alla base di questi processi patologici sono ancora sconosciuti e non ci sono trattamenti per fermare o ritardare la progressione di questi disturbi devastanti. Questo lavoro di ricerca fa luce sull’importanza dell’interazione di proteine, come l’huntingtina, con fattori che regolano l’espressione genica nelle cellule, come PRMT6. Il nostro studio aggiunge un nuovo tassello al puzzle dei disturbi neurodegenerativi. Avendo stabilito che l’huntingtina interagisce con PRMT6 e compreso il ruolo funzionale di questa interazione in condizioni normali e nella malattia, ora saremo in grado di capire cosa fare per ripristinare questo processo e migliorare la funzione neurale a beneficio dei pazienti “, ha spiegato Maria Pennuto (autrice corrispondente per l’Università degli Studi di Padova).
Il progetto di ricerca internazionale ha riunito contributi italiani, francesi, spagnoli e americani. Lo studio è stato ispirato da una scoperta di Maria Pennuto (Università di Padova e Istituto Veneto di Medicina Molecolare – VIMM) riportata nel 2015 sulla rivista Neuron ed è stato sviluppato principalmente da Alice Migazzi e Chiara Scaramuzzino nei laboratori del Dipartimento di Cellulari, Biologia Computazionale e Integrativa, Università di Trento (Laboratorio di Neurobiologia trascrizionale, guidato da Manuela Basso) e nel laboratorio di Frédéric Saudou al Grenoble Institut des Neurosciences.
Immagine: nella malattia di Huntington, il trasporto assonale è difettoso e questo porta alla degenerazione neuronale. In questo lavoro, abbiamo scoperto che la proteina mutata nella malattia di Huntington, chiamata huntingtina (HTT), necessita di essere metilata dall’enzima PRMT6 per garantire un efficiente trasporto assonale e la sopravvivenza delle cellule neurali (in arancione e blu abbiamo raffigurato il vescicole che vengono trasportate lungo l’assone). Infatti, bassi livelli di PRMT6 causano una riduzione del numero di vescicole che viaggiano lungo l’assone (pannello superiore), mentre alti livelli di PRMT6 risolvono questo difetto e migliorano la malattia nei modelli in vitro e in vivo (pannello inferiore). Crediti: Università di Trento.
Spiegano gli autori:
“La funzione neuronale dipende fortemente dalla capacità di trasporto varie molecole lungo gli assoni. Molecole di nuova sintesi deve viaggiare verso l’assone distale, mentre gli organelli e le proteine che invecchiano devono tornare al soma per la segnalazione, il riciclaggio e / o degradazione. Il fatto che la patogenesi di diverse malattie neurodegenerative comporti menomazioni nel trasporto assonale indica quanto questa attività sia cruciale per la vitalità neuronale. La malattia di Huntington (HD), che è causata dalle espansioni di poliglutammina nella proteina huntingtina (HTT), la relazione tra trasporto e patogenesi è abbastanza diretta: HTT è un’impalcatura sia per i motori della chinesina-1 che della dineina, che guidano il traffico anterogrado e retrogrado, rispettivamente (Saudou e Humbert, 2016). Infatti, HTT interagisce con oltre 200 proteine, molte delle quali sono attive nel trasporto a base di microtubuli (MT) o actina (Schulte e Littleton, 2011). Nei neuroni HD di mosche e topi, tuttavia, HTT mutante (mHTT) impedisce il trasporto assonale…..)”.
L’articolo, “Il trasporto assonale mediato dall’huntingtina richiede la metilazione dell’arginina da parte del PRMT6“, è stato pubblicato su Cell Reports.
Fonte: Cell Reports
