(Huntington-Immagine Credit Public Domain).
L’alterazione delle proteine nella famiglia delle lamine causa diverse malattie, note come laminopatie, come la progeria o l’invecchiamento precoce. Uno studio a cui hanno preso parte i ricercatori della Università di Brcellona afferma che le alterazioni nei livelli di una di queste proteine, la lamina B1, contribuiscono alla degenerazione di diverse popolazioni neuronali cerebrali nella malattia di Huntington. Causata da una mutazione nel gene dell’huntingtina, questa patologia presenta movimenti involontari, deficit cognitivo e disturbi psichiatrici e non ha ancora cura.
Secondo lo studio, pubblicato sulla rivista EMBO Molecular Medicine, questi risultati aprono nuove vie terapeutiche per il trattamento di questa malattia, poiché la ricerca mostra che la normalizzazione farmacologica dei livelli di lamina B1 migliora i sintomi cognitivi in un modello transgenico della malattia.
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Lo studio conta sulla partecipazione di ricercatori dell’Istituto di Neuroscienze dell’Università di Barcellona (UBNeuro), del Centro di rete per la ricerca biomedica in malattie neurodegenerative (CIBERNED) e dell’Istituto di ricerca biomedica August Pi i Sunyer (IDIBAPS), ed è guidato di Esther Pérez-Navarro, docente universitario di ruolo presso la Facoltà di Medicina e Scienze della Salute.
Tra i partecipanti allo studio vi sono anche ricercatori del Center for Genomic Regulation (CRG), della Pompeu Fabra University, dell’Istituto di Oncologia Vall d’Hebron e dell’Università di Cambridge (Regno Unito).
Una tecnica innovativa per analizzare il nucleo cellulare
L’aumento del livello della lamina B1, una proteina nel nucleo cellulare, causa una malattia rara, la leucodistrofia autosomica dominante, che presenta deficit motori e cognitivi e demielinizzazione nel sistema nervoso centrale. In questo studio, i ricercatori hanno analizzato l’impatto a livello fisiologico, trascrittomico ed epigenetico di queste alterazioni nella malattia di Huntington. Per fare ciò, hanno utilizzato gli esperimenti in un modello di topo transgenico della patologia e campioni cerebrali post mortem dei pazienti. Uno degli aspetti più rilevanti dello studio è lo sviluppo di una tecnica innovativa, l’imaging in sospensione nucleare attivata da fluorescenza (FANSI) per identificare e analizzare il nucleo neuronale di popolazioni specifiche nel cervello. “Questa tecnica potrebbe essere utilizzata da altri gruppi di ricerca”, osserva Esther Pérez-Navarro.
“Inoltre – aggiunge il ricercatore -, abbiamo applicato la tecnica del ChIP-sequencing in collaborazione con altri gruppi di ricerca esperti in questa tecnica e nell’interpretazione dei risultati: i gruppi guidati da Mashami Narita, dell’Università di Cambridge, e Luciano Di Croce, da CRG. Questo ci ha permesso di analizzare come l’alterazione dei livelli nella lamina B1 possa comportare cambiamenti nella trascrizione genica “.
Successivamente, i ricercatori hanno somministrato ai topi acido betulinico, un farmaco in grado di ripristinare parzialmente i livelli di lamina B1, per testare l’effetto nei modelli murini della malattia. La normalizzazione dei livelli di questa proteina nel nucleo delle popolazioni neuronali ha attenuato le disfunzioni motorie e cognitive negli animali. Secondo i ricercatori, questi risultati mostrano che l’aumento del livello della lamina B1 contribuisce all’alterazione della funzione nucleare di specifici neuroni nel cervello nella malattia di Huntington. Pérez-Navarro afferma che “ad oggi, non sapevamo che l’alterazione di questa proteina fosse coinvolta nella fisiopatologia di Huntington” e si domanda se questa alterazione potesse essere coinvolta nella degenerazione neuronale di altre malattie, come l’Alzheimer e il Parkinson.
Primo passo per progettare nuovi farmaci
L’identificazione di questo meccanismo molecolare getta luce sulla progettazione di nuovi farmaci per curare una malattia senza ancora cura. “L’acido betulinico utilizzato in questa ricerca ha altri effetti e quindi abbiamo bisogno di identificare farmaci specifici che mirano alla modulazione dei livelli di lamin B1“, osserva il ricercatore.
Inoltre, questo studio potrebbe avere implicazioni nell’identificazione di nuovi biomarcatori della malattia. In questo senso, l’obiettivo futuro dei ricercatori è determinare se i livelli di lamine B sono alterati anche nelle cellule esterne al cervello, come le cellule del sangue e i fibroblasti (cellule della pelle). “I vantaggi di questo studio in una malattia come quella di Huntington, associata a una mutazione genetica, è che possiamo analizzare questi cambiamenti nei portatori che non hanno ancora sintomi e monitorarli nel tempo. Per condurre questi studi, stiamo lavorando con il Il Dipartimento per i Disturbi del Movimento (Jesús Pérez e Jaime Kulisevsky) dell’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, un centro illustre si studio di questa malattia “, conclude il ricercatore.
Fonte: EMBO Molecular Medicine
