(Huntington-Immagine: i ricercatori possono esaminare i primi effetti delle mutazioni utilizzando embrioni umani generati in laboratorio che imitano le prime fasi dello sviluppo. Credito: Laboratorio di biologia delle cellule staminali ed embriologia molecolare presso la Rockefeller University).
La malattia di Huntington è una condizione fatale che comporta la morte delle cellule cerebrali e colpisce tipicamente nella mezza età. Ma nuove scoperte suggeriscono che il processo della malattia inizia decenni prima. Sebbene i sintomi emergano in età adulta, i ricercatori sono stati in grado di rilevare i primi effetti dell’Huntington nelle prime due settimane dello sviluppo embrionale umano.
I risultati dello studio riformulano l’Huntington, spesso considerata una condizione neurodegenerativa, come una malattia dello sviluppo e indicano nuovi approcci per trovare trattamenti per una malattia che attualmente non ha cure o terapie.
“Quando il paziente va dal medico, è allora che sono cadute le ultime tessere del domino. Ma la prima tessera viene spinta nella fase di sviluppo”, afferma Ali Brivanlou, capo del Laboratorio di Embriologia Sintetica della Rockefeller University, che ha pubblicato i risultati nel rivista Development. “Conoscendo questa traiettoria, potremmo essere in grado di bloccare la progressione della malattia”.
Primi inizi
L’Huntington è causata da mutazioni in un singolo gene, l’Huntington, che porta alla produzione di una proteina insolitamente lunga. Il gene è espresso nell’ovulo fecondato e successivamente in ogni cellula del corpo, ma le sue funzioni non sono del tutto note. Un mistero più grande è il motivo per cui il gene difettoso sembra essere dannoso solo per i neuroni in parti specifiche del cervello. In precedenza, i ricercatori del laboratorio di Brivanlou hanno trovato prove che le anomalie dovute alla mutazione dell’huntingtina si verificano decenni prima che i neuroni inizino a morire: nelle prime fasi dello sviluppo del cervello nell’embrione, quando le cellule uniformi stanno diventando tipi specifici di cellule cerebrali e formano strutture. L’introduzione della mutazione di Huntington in queste cellule in via di sviluppo ha portato a neuroni e strutture anormali.
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La firma di Huntington
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato gli effetti della mutazione di Huntington in una fase precedente chiamata gastrulazione, durante la quale l’embrione di due settimane inizia a formare i tre strati germinali embrionali, da cui emergono i progenitori di tutti i tipi di cellule, comprese le cellule cerebrali.
Per lo studio, i ricercatori hanno creato embrioni umani sintetici, embrioni generati in laboratorio che derivano da cellule staminali e imitano il comportamento delle cellule umane durante le prime fasi dello sviluppo. Hanno quindi utilizzato il metodo di modifica genetica CRISPR/Cas9 per inserire negli embrioni la gamma di mutazioni di Huntington riscontrate nelle persone con la malattia. Il confronto degli embrioni con e senza la mutazione ha rivelato uno schema: le mutazioni hanno influenzato la dimensione degli strati germinali. E le mutazioni più gravi hanno portato a differenze più grandi. “È una firma fenotipica: puoi vederla con i tuoi occhi”, afferma Brivanlou, Prof. del Robert e Harriet Heilbrunn. Questo cambiamento visibile, scoperto dai ricercatori, è causato dall’alterazione di un percorso di segnalazione che guida le cellule embrionali.
Spiegano gli autori:
“La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa fatale causata da un’espansione delle ripetizioni CAG nel gene dell’huntingtina ( HTT). Sebbene sia stato dimostrato che la MH ha una componente di sviluppo, rimane sconosciuto quanto presto durante l’embriogenesi umana l’espansione di HTT-CAG possa causare difetti embrionali. Qui, dimostriamo una firma fenotipica dipendente dalla lunghezza CAG specifica e altamente riproducibile in un modello sintetico per la gastrulazione umana derivata da cellule staminali embrionali umane (hESC). In particolare, abbiamo osservato una riduzione dell’estensione del compartimento ectodermico che è associata a una maggiore segnalazione dell’attivina. Sorprendentemente, piuttosto che un effetto di autonomia cellulare, il monitoraggio della dinamica della segnalazione del TGFβ ha dimostrato che l’espansione di HTT-CAG perturba la restrizione spaziale della risposta dell’attivina. Ciò è dovuto a difetti nella polarizzazione apicobasale nel contesto dell’epitelio polarizzato del gastruloide 2D, che porta alla localizzazione subcellulare ectopica dei recettori TGFβ“.
Nuovi approcci alle cure
Non è chiaro in che modo esattamente questi primi cambiamenti influiscano sullo sviluppo degli embrioni. Ma le persone con queste mutazioni nascono e funzionano normalmente per anni. I ricercatori sospettano che un embrione in via di sviluppo utilizzi determinati meccanismi per compensare gli effetti deleteri delle mutazioni di Huntington . “Comprendere questi meccanismi può essere la chiave per lo sviluppo di nuovi trattamenti che ritardano i sintomi o addirittura curano la malattia”, afferma Brivanlou. Utilizzando embrioni umani sintetici come piattaforma, i ricercatori hanno iniziato a esaminare i farmaci in grado di correggere queste anomalie. “Questo approccio”, sperano gli autori, “porterà allo sviluppo di interventi clinici che affronteranno le cause della malattia di Huntington e non solo le conseguenze”.
Fonte:Development
