Huntington-Immagine:nuovo trattamento sfrutta i polimeri peptide-brush, che agiscono come uno scudo per impedire alle proteine di legarsi tra loro. La struttura portante del polimero è mostrata in giallo. I peptidi attivi sono in blu e verde. Credito: Nathan Gianneschi/Northwestern University-
Gli scienziati delle Università Northwestern e Case Western Reserve hanno sviluppato il primo trattamento a base di polimeri per la malattia di Huntington, una malattia incurabile e debilitante che causa la disgregazione delle cellule nervose nel cervello.
Pazienti con la malattia di Huntington hanno una mutazione genetica che innesca il ripiegamento errato delle proteine e il loro raggruppamento nel cervello. Questi raggruppamenti interferiscono con la funzione cellulare e alla fine portano alla morte cellulare. Con il progredire della malattia, i pazienti perdono la capacità di parlare, camminare, deglutire e concentrarsi. La maggior parte dei pazienti muore entro 10-20 anni dalla comparsa dei primi sintomi.
Il nuovo trattamento sfrutta i polimeri peptide-brush, che agiscono come uno scudo per impedire alle proteine di legarsi tra loro. Negli studi sui topi, il trattamento ha salvato con successo i neuroni per invertire i sintomi. I topi trattati non hanno inoltre manifestato effetti collaterali significativi, confermando che la terapia non è tossica ed è ben tollerata.
Sebbene il trattamento necessiti di ulteriori test, i ricercatori immaginano che in futuro potrebbe essere somministrato tramite un’iniezione settimanale per ritardare l’insorgenza della malattia o ridurre i sintomi nei pazienti affetti da mutazione genetica.
Lo studio è stato pubblicato il 1° novembre sulla rivista Science Advances.
“L‘Huntington è una malattia orribile e insidiosa”, ha affermato Nathan Gianneschi della Northwestern, che ha guidato lo sviluppo della terapia polimerica.
“Se hai questa mutazione genetica, avrai la malattia di Huntington. È inevitabile; non c’è via d’uscita. Non esiste un vero trattamento per fermare o invertire la malattia e non c’è cura. Questi pazienti hanno davvero bisogno di aiuto. Quindi, abbiamo iniziato a pensare a un nuovo modo per affrontare questa malattia. Le proteine mal ripiegate interagiscono e si aggregano. Abbiamo sviluppato un polimero che può combattere queste interazioni“.
Gianneschi è Professore di chimica Jacob and Rosaline Cohn presso il Weinberg College of Arts and Sciences della Northwestern University e Professore di scienza e ingegneria dei materiali e ingegneria biomedica presso la McCormick School of Engineering della Northwestern University, nonché di farmacologia presso la Feinberg School of Medicine.
È anche membro dell’International Institute of Nanotechnology. Gianneschi ha co-diretto lo studio con Xin Qi, Jeanette M. e Joseph S. Silber Professor of Brain Sciences e co-direttore del Center for Mitochondrial Research and Therapeutics, presso la Case Western Reserve University.
Peptide promettente
Il nuovo studio si basa su precedenti lavori del laboratorio di Qi presso la Case Western Reserve. Nel 2016, Qi e il suo team hanno identificato una proteina (proteina contenente valosin o VCP) che si lega in modo anomalo alla proteina Huntington mutante, causando aggregati proteici.
Questi aggregati si accumulano nei mitocondri di una cellula, un organello che genera l’energia necessaria per alimentare le reazioni biochimiche di una cellula. Senza mitocondri funzionanti, le cellule diventano disfunzionali e quindi si autodistruggono.
Come parte di quello studio, Qi ha anche scoperto un peptide naturale che interrompe l’interazione tra il VCP e la proteina Huntington mutante. Nelle cellule esposte al peptide, sia il VCP che la proteina Huntington mutante si sono legate al peptide, anziché l’una all’altra.
“Il team di Qi ha identificato un peptide che deriva dalla proteina mutante stessa e controlla sostanzialmente l’interfaccia proteina-proteina”, ha detto Gianneschi. “Quel peptide ha inibito la morte mitocondriale, quindi si è mostrato promettente”.
Separare le proteine come il velcro
Ma il peptide, di per sé, ha dovuto affrontare diverse limitazioni. Poiché vengono facilmente scomposti dagli enzimi, i peptidi hanno una breve durata di vita nel corpo e spesso hanno difficoltà a entrare efficacemente nelle cellule. Affinché il peptide inibisca la malattia di Huntington, deve attraversare la barriera ematoencefalica in quantità sufficientemente grandi da impedire l’aggregazione proteica su larga scala.
“Il peptide ha un ingombro molto ridotto rispetto alle interfacce proteiche”, ha affermato Gianneschi.
“Le proteine si attaccano l’una all’altra come il velcro. In questa analogia, una proteina ha dei ganci e l’altra dei cappi. Il peptide, da solo, è come cercare di disfare una toppa di velcro tirando via un gancio e un cappio alla volta. Quando arrivi in fondo alla toppa, la parte superiore è già tornata insieme e si è risigillata. Avevamo bisogno di qualcosa di abbastanza grande da interrompere l’intera interfaccia“.
Per superare questi ostacoli, Gianneschi e il suo team hanno sviluppato un polimero biocompatibile che mostra copie multiple del peptide attivo. La nuova struttura ha una struttura polimerica con peptidi attaccati come rami. La struttura non solo protegge i peptidi dagli enzimi distruttivi, ma li aiuta anche ad attraversare la barriera ematoencefalica e a entrare nelle cellule.
Risultati sperimentali
In esperimenti di laboratorio, Gianneschi e il suo team hanno iniettato il polimero proteico in un modello murino della malattia di Huntington. I polimeri sono rimasti nel corpo 2.000 volte più a lungo dei peptidi tradizionali.
In esami biochimici e neuropatologici, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento ha impedito la frammentazione mitocondriale per preservare la salute delle cellule cerebrali. Secondo Gianneschi, i topi con la malattia di Huntington vivevano anche più a lungo e si comportavano più come topi normali.
“In uno studio, i topi vengono esaminati in un test in campo aperto”, ha affermato Gianneschi. “Gli animali con Huntington, man mano che la malattia progredisce, rimangono lungo i bordi della scatola. Mentre gli animali normali vanno avanti e indietro per esplorare lo spazio. Gli animali trattati con Huntington hanno iniziato a fare la stessa cosa. È piuttosto avvincente quando vedi animali comportarsi più normalmente di quanto farebbero altrimenti“.
Successivamente, Gianneschi continuerà a ottimizzare il polimero, con l’intenzione di esplorarne l’impiego in altre malattie neurodegenerative.
Leggi anche:Malattia di Huntington: ricercatori scoprono cosa ostacola la riparazione del DNA
“Al mio amico d’infanzia è stata diagnosticata la malattia di Huntington all’età di 18 anni tramite un test genetico”, ha detto Gianneschi. “Ora è in una struttura di residenza assistita perché ha bisogno di cure 24 ore su 24, a tempo pieno. Rimango molto motivato, sia personalmente che scientificamente, a continuare a percorrere questa strada“.
Fonte: Science Advances
