Huntington-Immagine Credit Pixabay/CC0 Dominio pubblico-
Una nuova ricerca condotta da un team della Facoltà di Medicina dell’Università di Ottawa sta fornendo approfondimenti convincenti sui meccanismi alla base della progressione della malattia di Huntington in un modello animale. I risultati potrebbero portare a una maggiore comprensione della straziante malattia neurologica negli esseri umani e contribuire a spianare la strada a possibili bersagli farmacologici e approcci terapeutici.
Questo studio è potenzialmente molto significativo perché al momento non ci sono farmaci per rallentare o fermare la progressione del disturbo genetico del cervello che si verifica a un tasso di circa 1 persona su 10.000. La malattia di Huntington (HD) distrugge gradualmente i neuroni nelle aree del cervello, devastando progressivamente la mente di un paziente e stimolando movimenti involontari fino a quando i malati non sono in grado di camminare, comunicare o persino deglutire. Può essere trasmessa da genitore a figlio, diventando tipicamente evidente nella mezza età.
Lo studio, pubblicato su The Journal of Neuroscience, si concentra su una proteina trasportatrice denominata VGLUT3. Nel cervello, questa minuscola proteina impacchetta il glutammato in vescicole per il rilascio dai neuroni. Il glutammato è un neurotrasmettitore eccitatorio coinvolto nei circuiti cerebrali più complessi. Ci deve essere un equilibrio nei livelli di glutammato affinché il tuo cervello funzioni correttamente; troppo è associato alla malattia di Huntington e ad altri disturbi neurologici.
Nel corso degli anni, i ricercatori guidati dal Dottor Stephen Ferguson hanno scoperto che VGLUT3 svolge un ruolo sorprendentemente vitale nel modulare lo sviluppo della malattia di Huntington nel modello murino standard. I ricercatori hanno allevato i cosiddetti topi “knockout” privi della proteina trasportatrice con topi mutanti “huntingtin” in modo da poter eseguire confronti per svelare modelli animali della malattia rara sia nei topi maschi che in quelli femmine.
Gli individui con diagnosi di malattia di Huntington accumulano una specifica forma mutata della proteina “huntingtin”. Questa proteina dell’impalcatura si trova nelle cellule di tutto il corpo, ma il difetto genetico che produce una versione mutante sembra avere un impatto solo sul cervello. Il mutante innesca la morte cellulare.
“I risultati che mostrano la capacità di modifica della malattia della proteina trasportatrice VGLUT3 sono “abbastanza notevoli”, afferma il Dott. Ferguson dell’Università do Ottawa.
“Abbiamo visto una completa inversione della progressione della malattia di Huntington nei topi mutanti huntingtina privi di VGLUT3“, dice. “Dai 6 ai 15 mesi di età, i topi knockout dal punto di vista comportamentale erano indistinguibili dai topi wild-type, mentre i topi di Huntington hanno continuato a essere sempre più compromessi nel tempo sui vari comportamenti motori e sui compiti cognitivi che abbiamo testato“.
Uno dei revisori del documento ha descritto i risultati complessivi come un “contributo sostanziale” che “dovrebbe essere di grande interesse per i ricercatori sulla MH così come per quelli che studiano il ruolo di VGLUT3 nella cognizione e nel controllo motorio“.
Lo studio condotto dall’Università di Ottawa è stato anche scelto per essere evidenziato in una sezione speciale del Journal of Neuroscience.
Il primo autore della pubblicazione è il Dr. Karim Ibrahim, un membro del laboratorio del Dr. Ferguson che è un dottorando alla U.Ottawa. Negli ultimi anni, ha condotto metodicamente una serie di esperimenti comportamentali per generare i dati dello studio. Ciò includeva i test del rotarod – uno dei classici test delle capacità motorie nei topi – e un test della scala orizzontale che mostrava chiaramente alcune delle menomazioni nel modello del topo di Huntington mentre gli animali cercavano di attraversarlo.
Gli sforzi per sviluppare bersagli farmacologici e approcci terapeutici per la MH devono tenere conto del fatto che la proteina “huntingtina” è ampiamente espressa nel corpo.
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“Non puoi davvero abbattere la copia wild-type del gene huntingtina perché la proteina huntingtina è assolutamente essenziale. Faresti meglio a trovare un modo per indurre il cervello a usare i suoi circuiti in modo leggermente diverso in modo da poter ristabilire la coordinazione motoria”, afferma il Dott. Ferguson.
In definitiva, questo è l’obiettivo del suo laboratorio e dei suoi collaboratori negli sforzi per la soluzione alla malattia di Huntington. I ricercatori stanno lavorando a un toolkit per la soppressione farmacologica della proteina VGLUT3 e stanno esplorando modi per alterare potenzialmente il rilascio di glutammato in specifici sottoinsiemi di neuroni.
“Abbiamo dimostrato che se blocchi il rilascio di glutammato attraverso l’attivazione dei recettori presinaptici, puoi ottenere un miglioramento della malattia di Huntington. Quindi potrebbe essere che alla fine saranno necessari due o tre farmaci diversi per trattare efficacemente la malattia“, dice Ferguson.
