HIV: rivelato il mistero dei tumori rari causati dal virus

Un team guidato dagli scienziati della University of Pittsburgh School of Medicine e del National Cancer Institute (NCI) annuncia oggi su Science Advances di aver scoperto perché i medici non vedono alti tassi di linfomi a cellule T o tumori del sistema immunitario, nei pazienti che convivono con l’HIV

“Abbiamo spiegato alcuni dei misteri del perché l’HIV è raramente la causa diretta del cancro“, ha detto il co-autore John Mellors, MD, che detiene la cattedra di eliminazione globale dell’HIV e dell’AIDS alla Pitt Univerity. “La nostra indagine ha dimostrato che è necessaria una serie molto insolita di eventi che comportano cambiamenti sia nell’HIV che ulteriori mutazioni nei geni umani affinché qualcuno con l’HIV sviluppi il linfoma. I medici dovrebbero sempre esaminare i loro pazienti per il cancro come parte dell’assistenza sanitaria di routine, ma le persone con L’HIV non devono temere di sviluppare inevitabilmente i linfomi”.

Quando l’HIV entra nel corpo, cerca le cellule T e inserisce la sua sequenza genetica, chiamata “provirus” nel DNA della cellula. Questo dirotta efficacemente le cellule T, che normalmente pattugliano il corpo alla ricerca di agenti patogeni estranei, istruendole invece a produrre più HIV.

Precedenti ricerche dei team NCI e Pitt hanno scoperto che il provirus può inserirsi nel codice genetico delle cellule T in un luogo che spinge queste cellule infette a crescere in grandi cloni non cancerosi di se stesse e, in alcuni casi, questi cloni possono trasportare , provirus infettivi. Tali cloni sono chiamati “replicloni” perché trasportano un provirus capace di replicarsi. Non è necessariamente l’obiettivo del virus indurre la crescita di repliconi; è solo il risultato del punto in cui il provirus si è inserito nel codice genetico della cellula T.

Queste scoperte precedenti hanno dato origine a un paradosso: se l’HIV può integrarsi negli oncogeni delle cellule T ( geni coinvolti nella normale divisione cellulare che, quando mutati, determinano la crescita delle cellule cancerose), allora non dovrebbe causare anche il linfoma?

Per rispondere a questa domanda, il team ha ottenuto campioni da 13 pazienti affetti da HIV con linfoma e ne ha selezionati tre con alti livelli di provirus dell’HIV, indicando che il virus potrebbe essere implicato nella formazione del cancro.

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Spiegano gli autori:

“La mutagenesi inserzionale da parte dei retrovirus è una causa comune di oncogenesi negli animali. L’integrazione di un provirus all’interno o in prossimità di un oncogene può potenziare l’espressione dell’oncogene, influenzare la natura della proteina oncogene espressa o entrambi. Alcuni retrovirus, compreso l’HIV-1, non sono noti per causare tumori per mutagenesi inserzionale. L’infezione cronica aumenta il rischio di alcuni tipi di cancro, tra cui il linfoma di Hodgkin, il linfoma non Hodgkin, il sarcoma di Kaposi e i tumori associati al papillomavirus umano. Gran parte di questo aumento dell’incidenza del cancro nelle persone con HIV-1 è il risultato dell’immunodeficienza indotta dall’HIV-1, che consente una maggiore replicazione dei virus che causano i tumori umani, tra cui il virus di Epstein-Barr, l’herpesvirus del sarcoma di Kaposi e il papillomavirus umano. I retrovirus causano tumori negli animali integrandosi all’interno o in prossimità di oncogeni. Sebbene l’infezione da HIV-1 aumenti il ​​rischio di cancro, la maggior parte del rischio è associata a immunodeficienza e coinfezione da virus oncogenico (virus di Epstein-Barr, herpesvirus del sarcoma di Kaposi e virus del papilloma umano). I provirus HIV-1 integrati in alcuni oncogeni causano l’espansione clonale delle cellule T infette in vivo; tuttavia, le cellule infette non vengono trasformate e si ritiene generalmente che l’HIV-1 non causi direttamente il cancro. Dimostriamo che i provirus HIV-1 integrati nei primi introni del trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 ( STAT3 ) e della proteina tirosina chinasi linfocita-specifica ( LCK) possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo dei linfomi a cellule T. Lo sviluppo di questi tumori sembra essere un processo a più fasi che coinvolge ulteriori mutazioni non virali, che potrebbero aiutare a spiegare perché i linfomi a cellule T sono rari nelle persone con infezione da HIV-1“.

I ricercatori hanno quindi esaminato quei campioni per sapere dove si era inserito il provirus nel DNA delle cellule T. Questa analisi minuziosa ha rivelato che quando il provirus dell’HIV si inserisce in un gene chiamato STAT3 e in un altro gene chiamato LCK , può spingere le cellule con quei provirus ad attivare la proliferazione cellulare. Con ulteriori mutazioni non virali in altri geni umani, ciò può provocare linfomi a cellule T.

“Questo è un processo complicato e in più fasi che richiede eventi rari – l’inserimento nei geni STAT3 e LCK nel punto giusto – anche solo per avviare il cancro”, ha affermato Mellors, che è anche capo della Divisione delle malattie infettive presso UPMC. “Come medico, sono rassicurato sul fatto che questi eventi sono rari. Anche se dobbiamo essere consapevoli del potenziale dell’HIV di causare linfomi, è un evento così raro che non è ancora necessario aumentare l’ansia“.

“Poiché le persone con HIV vivono più a lungo a causa dei progressi nei farmaci e nelle cure, ci sono più anni in cui le mutazioni potrebbero accumularsi nei geni ospiti. Quando ciò è accoppiato con gli effetti dei provirus già inseriti negli oncogeni, la frequenza del linfoma potrebbe aumentare nel tempo”, ha osservato Mellors. Finora, questo non è stato osservato. Tuttavia, il team di ricerca ha sottolineato l’importanza di ulteriori studi per valutare il ruolo che i farmaci per l’HIV possono svolgere nella prevenzione dei linfomi a cellule T, insieme alla sorveglianza continua dei linfomi a cellule T nelle persone con HIV.

Fonte:Science Advances