HIV: nuova, audace strategia supera il primo test

Più di 15 anni fa, il biofisico Leor Weinberger dell’Università di San Francisco, California, propose una nuova, audace strategia per sconfiggere il virus dell’AIDS: somministrare alle persone già infette una versione ingegnerizzata dell’HIV. “La variante, spogliata di quasi tutti i suoi geni e progettata per non causare malattie, avrebbe potuto superare e sopprimere la versione naturale”, pensò il ricercatore. La particella interferente terapeutica (TIP), il suo termine blando per la variante dell’HIV, avrebbe potuto persino diffondersi da persona a persona, riducendo la prevalenza dell’AIDS a livello globale.

Questa settimana offre la prima Proof of concept per la prima parte della visione di Weinberger. “Una singola iniezione di TIP in scimmie già infette da una versione scimmiesca dell’HIV ha abbattuto i loro livelli di virus di 10.000 volte per periodi prolungati“, riferiscono oggi su Science, i ricercatori.

Sono già in corso dei piani per testare questo approccio “di lotta al fuoco con il fuoco” sugli esseri umani. Se la strategia si dimostrasse sicura ed efficace, Weinberger immagina che potrebbe essere offerta a tutte le persone infette dall’HIV. “Molte persone che vivono con il virus hanno difficoltà ad accedere ai farmaci antivirali o ad assumere le pillole ogni giorno-Penso che dovremmo provare qualcosa di nuovo“, nota Weinberger.

“Questo è un articolo entusiasmante”, afferma il premio Nobel David Baltimore. Lui e sua moglie Alice Huang, entrambi virologi al California Institute of Technology, negli anni ’70 hanno descritto versioni disabilitate simili del poliovirus e del virus della stomatite vescicolare (che fa ammalare il bestiame) che emergono naturalmente nelle colture cellulari e interferiscono con il virus intatto. “Non ci siamo mai impegnati per rendere questa strategia realtà“, afferma Baltimore, che è entusiasta del fatto che ora “c’è la possibilità che il potenziale terapeutico delle particelle interferenti difettose venga realizzato“.

Weinberger rimase affascinato dalla nuova strategia antivirale durante la scuola di specializzazione quando apprese che il virus influenzale coltivato a volte produceva varianti difettose che bloccavano il virus “wild type”. Iniziò a fare esperimenti con HIV difettosi nel 2007, ma ci volle fino al 2018 per svilupparne uno con le proprietà che desiderava.

I ricercatori hanno spogliato o paralizzato i geni dell’HIV per creare il genoma RNA del TIP, ma ha lasciato sequenze che lo aiutano a replicarsi. Per farlo, questo genoma HIV castrato, “parassita” le molecole prodotte dall’HIV che sta già infettando la cellula, comprese le sue proteine ​​del capside, che formano un guscio attorno all’RNA del TIP. Poiché il genoma del TIP è più semplice di quello dell’HIV, la variante può copiare se stessa più rapidamente. “La maggior parte dell’interferenza si verifica perché gli RNA genomici del TIP stanno afferrando meglio il capside perché ce ne sono di più“, afferma Weinberger.

Lo studio sulle scimmie, condotto da un team guidato da Nancy Haigwood presso l’Oregon Health & Science University, ha iniettato i TIP di Weinberger in sei macachi neonati e 24 ore dopo li ha infettati con un virus SHIV, un virus creato in laboratorio che combina il virus dell’immunodeficienza delle scimmie con il gene per la proteina di superficie dell’HIV. Dopo circa 30 settimane, cinque delle sei scimmie trattate con TIP erano sane e i loro livelli di SHIV erano scesi da un picco di circa 100.000.000 di copie di virus per millilitro di sangue a 10.000 copie per millilitro. Tre dei quattro animali di controllo, al contrario, si sono ammalati così tanto di SHIV che hanno dovuto essere soppressi a 16 settimane.

John Coffin, un retrovirologo della Tufts University, fa notare che il modello di scimmia SHIV “non è realmente AIDS”, poiché gli animali sviluppano la malattia molto più rapidamente. Ma pensa che la strategia dovrebbe essere sperimentata sulle persone. “Non sarà curativa, ma potrebbe ridurre i livelli di HIV ad uno stadio in cui la progressione della malattia è improbabile”, afferma Coffin.

Gli antivirali per l’HIV sono migliorati nei 17 anni che Weinberger ha trascorso a perfezionare i TIP. Di recente, le versioni iniettabili a lunga durata d’azione dei farmaci per l’HIV hanno dimostrato di funzionare fino a 6 mesi, rendendo potenzialmente molto più facile per le persone attenersi al trattamento. “Ma sono comunque antivirali e richiedono un trattamento a vita”, afferma Coffin. “L’idea del TIP“, afferma, “è sicuramente il nuovo approccio più interessante da molto tempo”.

“Questo è un lavoro meraviglioso e promettente”, afferma Mary Carrington, retrovirologa presso il National Cancer Institute. Ma afferma che i rischi di iniettare persone con HIV sterilizzati devono essere attentamente esplorati. I TIP potrebbero portare a pericolose infiammazioni o a risposte immunitarie che potrebbero sconfiggerli, consentendo all’HIV di riemergere, sebbene tali problemi non siano stati osservati negli esperimenti sulle scimmie. I TIP potrebbero anche innescare tumori quando i loro genomi si inseriscono nel cromosoma umano, ma Weinberger nota che l’HIV stesso potrebbe teoricamente farlo, e si conosce solo un caso.

Come l’HIV, i TIP potrebbero essere trasmessi ad altri, principalmente tramite il sesso. Alcuni lo considerano un problema etico. Per Weinberger è un beneficio per la salute pubblica che potrebbe aiutare a frenare l’epidemia di HIV/AIDS, simile al modo in cui il virus indebolito nei vaccini orali antipolio si diffonde alle persone non vaccinate, rafforzandone l’immunità.

Poiché molte persone che ora assumono farmaci antiretrovirali potrebbero smettere di assumerli a favore di una singola iniezione con un TIP, Weinberger ha in programma di condurre altri studi sulle scimmie per esplorare gli effetti del passaggio. Anche le discussioni con la Food and Drug Administration statunitense sulla messa in scena di uno studio sull’uomo sono andate molto avanti. I volontari proverrebbero da una coorte di persone affette da HIV che stanno controllando le loro infezioni con i farmaci, ma hanno altre malattie terminali.

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Lo studio darebbe loro un TIP e poi interromperebbe i loro antiretrovirali per valutare cosa succede ai livelli virali. Dopo che i volontari muoiono per le loro altre malattie, i ricercatori analizzerebbero i loro tessuti per vedere se si sono verificati infiammazioni o altri problemi correlati al TIP.

Weinberger spera che lo studio, che verrebbe finanziato da una sovvenzione statale della California già esistente per testare nuovi interventi contro l’HIV, inizierà all’inizio dell’anno prossimo.

Fonte:Science