(HIV-Immagine Credit Public Domain).
Un team guidato da scienziati della UNC School of Medicine ha scoperto un’importante vulnerabilità del retrovirus HIV che causa l’AIDS e ha dimostrato in esperimenti preclinici che un farmaco per il diabete ampiamente utilizzato, la metformina, sembra in grado di sfruttare questa vulnerabilità.
Gli scienziati, il cui studio è pubblicato su Nature Immunology, hanno scoperto che l’HIV, quando infetta cellule immunitarie chiamate cellule T CD4, alimenta la propria replicazione stimolando un processo chiave nella produzione di energia chimica da parte delle cellule. I ricercatori hanno anche scoperto che la metformina, farmaco per il diabete, inibisce lo stesso processo e quindi sopprime la replicazione dell’HIV in queste cellule, sia in esperimenti su colture cellulari che su topi.
“Questi risultati suggeriscono che la metformina e altri farmaci che riducono il metabolismo delle cellule T potrebbero essere utili come terapie aggiuntive per il trattamento dell’HIV“, ha detto il co-primo autore dello studio Haitao Guo, Ph.D., assistente Professore presso il Dipartimento di genetica dell’UNC presso l’UNC Scuola di Medicina.
Il primo autore dello studio è Qi Wang, Ph.D., ricercatore post-dottorato. Gli autori co-senior dello studio erano Jenny Ting, Ph.D., William R. Kenan, Jr. Distinguished Professor presso il Dipartimento di Genetica dell’UNC-Chapel Hill e Lishan Su, Ph.D., Professore di farmacologia all’Università della Maryland School of Medicine e in precedenza della UNC School of Medicine.
Secondo le stime più recenti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, circa 38 milioni di persone nel mondo convivono questa infezione. I medici attualmente trattano queste infezioni con combinazioni di farmaci antiretrovirali per sopprimere la replicazione del virus.
Tuttavia, molti pazienti, nonostante questo trattamento, mostrano segni di replicazione virale residua e compromissione immunitaria. Anche i pazienti che rispondono bene ai farmaci antiretrovirali devono assumerli a tempo indeterminato, poiché l’HIV si inscrive nel DNA di alcune cellule infette e i farmaci non possono eliminare questo “serbatoio” genetico virale. Inoltre, la tossicità dei farmaci anti-HIV significa che molti pazienti possono assumerli solo in modo intermittente. Pertanto, nonostante i progressi, c’è ancora molto spazio per migliorare il trattamento.
Un possibile nuovo approccio al trattamento dell’HIV non è quello di attaccarlo direttamente, ma di rendere le cellule che infetta meno ospitali alla replicazione virale. Ad esempio, altre ricerche hanno dimostrato che l’HIV aumenta la produzione di energia delle cellule CD4, apparentemente per migliorare la capacità del virus di replicarsi all’interno di quelle cellule. Guo e colleghi nel loro studio hanno cercato di capire meglio come l’HIV lo fa e se invertire questo effetto metabolico potrebbe sopprimere l’HIV.
In collaborazione con Rafick-Pierre Sekaly, Ph.D. e Khader Ghneim presso la Case Western University, i ricercatori hanno analizzato i dati di espressione genica delle cellule CD4 da uno studio su persone con infezione da HIV in Africa e in Asia e hanno scoperto che i modelli di espressione genica più strettamente correlati a scarsi risultati tra questi pazienti hanno coinvolto un processo di produzione di energia chiamato fosforilazione ossidativa. Hanno quindi scoperto che i farmaci e altri composti chimici che inibiscono la fosforilazione ossidativa nelle cellule CD4 possono inibire la capacità dell’HIV di replicarsi in queste cellule. Uno di questi farmaci è il farmaco per il diabete metformina che è uno dei farmaci più prescritti al mondo, è considerato sicuro e ben tollerato ed è anche poco costoso. Guo e colleghi hanno confermato con ulteriori esperimenti su cellule CD4 umane primarie e su topi con cellule CD4 umane, che la metformina sopprime la replicazione dell’HIV in queste cellule.
I ricercatori hanno anche esaminato uno studio precedente su pazienti affetti da HIV che assumevano terapia antiretrovirale per scoprire che, dopo sei mesi di trattamento, i pazienti che avevano il diabete di tipo 2, molti dei quali avrebbero assunto metformina, avevano in media livelli inferiori del 33% di HIV nel sangue, rispetto ai pazienti non diabetici nella coorte. Anche i pazienti diabetici, in media, avevano livelli di cellule CD4 al basale più elevati e recuperi più rapidi di questi livelli con il trattamento antiretrovirale.
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“Quei risultati del mondo reale sono coerenti con l’idea che la metformina ha un significativo effetto anti-HIV”, ha detto Ting.
Gli scienziati alla fine hanno rintracciato la capacità dell’HIV di aumentare la fosforilazione ossidativa nelle cellule CD4 grazie al suo aumento dei livelli di NLRX1, una proteina associata ai mitocondri: minuscoli reattori di ossigeno che aiutano le cellule a produrre l’energia chimica di cui hanno bisogno. NLRX1 sembra essere un interruttore metabolico chiave che l’HIV utilizza per migliorare la sua replicazione nelle cellule CD4, il che a sua volta lo rende un potenziale bersaglio per futuri trattamenti contro il virus.
“Questo lavoro mostra l’importanza del metabolismo delle cellule CD4 nell’HIV e suggerisce che potrebbero essere target utile, ad esempio con farmaci riproposti come la metformina, per ridurre la carica virale dell’HIV e ripristinare queste cellule CD4 che combattono le malattie”, ha detto Ting.
I ricercatori hanno in programma di continuare gli studi preclinici sul potenziale della metformina come trattamento anti-HIV, presumibilmente una terapia che potrebbe ridurre la necessità di antiretrovirali tossici e potrebbe essere somministrata ai pazienti prima per ridurre la formazione dei serbatoi dell’HIV. Contemporaneamente ricercatori canadesi, utilizzando un razionale molto diverso – hanno dimostrato che la metformina può aiutare a preservare le cellule CD4 alterando la composizione dei batteri intestinali per ridurre l’infiammazione e l’attivazione cronica delle cellule T- e hanno condotto uno studio clinico sulla metformina in pazienti affetti da HIV non diabetici, ma non hanno ancora pubblicato risultati sulla sua efficacia nel migliorare i marker di infezione da HIV.
Fonte: Nature Immunology
