(HIV-Immagine:elettromicrografia a scansione di una cellula T infettata da HIV. Credito: NIAID).
Nonostante i progressi positivi che la terapia contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), comunemente chiamata terapia antiretrovirale (ART) o terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), ha avuto sull’aspettativa di vita delle persone sieropositive, non è stata ancora trovata una cura per l’HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
“Una delle maggiori sfide nella cura dell’HIV è intervenire su un serbatoio latente persistente di virus che non è preso di mira dagli attuali trattamenti antiretrovirali ed è nascosto alle cellule immunitarie. “Quando il trattamento viene interrotto, questo serbatoio consente al virus di riattivarsi rapidamente”, ha spiegato l’autore corrispondente Andrew J. Henderson, Ph.D., Professore di medicina e microbiologia presso la Boston University School of Medicine. La comprensione dei meccanismi che controllano l’espressione dell’HIV fornirà informazioni sulla sua replicazione, latenza e patogenesi. In particolare la latenza, che è uno dei principali ostacoli alla cura, è mantenuta da meccanismi combinatori che regolano la trascrizione. Uno schermo funzionale è stato impiegato per esplorare le reti trascrizionali che regolano il virus. Questi studi hanno identificato nuovi fattori che influenzano la trascrizione del virus e hanno fornito un apprezzamento sulle reti intrinseche che influenzano l’attivazione trascrizionale e la repressione di diversi ceppi.
Vedi anche:HIV: come è diventato il virus che possiamo curare;
Nel tentativo di identificare i percorsi cellulari che influenzano l’insorgenza, il mantenimento e l’inversione della persistenza del virus, i ricercatori hanno condotto studi con il lievito per vagliare un’ampio numero di fattori umani per il legame alle sequenze di acido desossiribonucleico (DNA) del virus responsabili della sua espressione. Di conseguenza, i ricercatori hanno identificato diversi fattori come potenziali regolatori e hanno confermato che un sottoinsieme di fattori controllava l’HIV nelle cellule infette aumentando e diminuendo i livelli di espressione.
Secondo i ricercatori, la comprensione dei meccanismi che controllano l’espressione del virus fornirà informazioni sulla replicazione, la latenza e la patogenesi dell’HIV. “Acquisendo una comprensione dei percorsi cellulari che controllano il virus potremmo essere in grado di indirizzarli e alterare il comportamento di questo serbatoio latente”, ha aggiunto Henderson.
Spiegano gli autori:
“Le reti molecolari coinvolte nella regolazione della replicazione, trascrizione e latenza dell’HIV rimangono definite in modo incompleto. Per espandere la nostra comprensione di queste reti, abbiamo eseguito uno screening un ibrido di lievito imparziale ad alta produttività, che ha identificato 42 fattori di trascrizione umani e 85 interazioni proteine-DNA totali con ripetizioni terminali lunghe dell’HIV-1 e 2. Abbiamo studiato un sottoinsieme di questi fattori di trascrizione per l’attività trascrizionale in modelli di infezione basati sulle cellule. KLF2 e KLF3 hanno represso la trascrizione di HIV-1 e 2 nelle cellule T CD4 +, mentre PLAGL1 ha attivato la trascrizione dell’HIV-2 attraverso interazioni dirette proteina-DNA. Utilizzando la modellazione computazionale con proteine interagenti, abbiamo sfruttato i risultati del nostro schermo per identificare percorsi che definiscono reti trascrizionali intrinseche. Nel complesso, abbiamo utilizzato uno schermo funzionale ad alto rendimento, modelli computazionali e test biochimici per identificare e confermare diversi fattori di trascrizione candidati e processi biochimici che influenzano la trascrizione e la latenza di HIV-1 e 2“.
Questi risultati appaiono online sulla rivista PNAS.
Fonte:PNAS
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