(HIV-Immagine al microscopio confocale mostra un oligodendrocita in coltura cellulare, etichettato per mostrare il nucleo cellulare in blu e le proteine della mielina in rosso, verde e giallo. I ricercatori della Penn e CHOP hanno dimostrato che l’infezione da HIV impedisce la maturazione degli oligodendrociti, portando a una riduzione della sostanza bianca nel cervello. Credito: Raj Putatund).
È noto da tempo che le persone che convivono con l’HIV sperimentano una perdita di sostanza bianca nel cervello. A differenza della “materia grigia”, che è composta dai corpi cellulari dei neuroni, la sostanza bianca è costituita da una sostanza grassa chiamata mielina che ricopre i neuroni, offrendo protezione e aiutandoli a trasmettere segnali in modo rapido ed efficiente. Una riduzione della sostanza bianca è associata a deficit motori e cognitivi.
Il lavoro precedente di un team dell’Università della Pennsylvania e del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ha scoperto che la terapia antiretrovirale (ART), terapia salvavita che molte persone con HIV usano quotidianamente, può ridurre la sostanza bianca, ma non è chiaro come il virus stesso ha contribuito a questa perdita.
In un nuovo studio che utilizza cellule umane e di roditori, il team ha messo a punto un meccanismo dettagliato, rivelando come l’HIV prevenga la maturazione delle cellule cerebrali che producono mielina chiamate oligodendrociti, mettendo così in crisi la produzione di sostanza bianca. Quando i ricercatori hanno applicato un composto che blocca questo processo, le cellule sono state nuovamente in grado di maturare.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Glia.
“Anche quando le persone con HIV hanno la loro malattia ben controllata dagli antiretrovirali, hanno ancora il virus presente nei loro corpi, quindi questo studio è nato dal nostro interesse a capire come l’infezione da HIV stessa, colpisce la materia bianca”, afferma Kelly Jordan-Sciutto, Prof.ssa della Penn’s School of Dental Medicine e co-autore senior dello studio. “Comprendendo questi meccanismi, possiamo fare il passo successivo per proteggere le persone con infezione da HIV da questi impatti”.
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“Quando le persone pensano al cervello, pensano ai neuroni, ma spesso non pensano alla materia bianca, per quanto importante”, afferma Judith Grinspan, ricercatrice presso CHOP e altro co-autore senior dello studio. “Ma è chiaro che la mielinizzazione gioca un ruolo chiave in varie fasi della vita: nell’infanzia, nell’adolescenza e probabilmente anche durante l’apprendimento nell’età adulta. Più scopriamo su questa biologia, più possiamo fare per prevenire la perdita di sostanza bianca e i danni che può causare”.
Jordan-Sciutto e Grinspan collaborano da diversi anni per chiarire come l’ART e l’HIV influenzino il cervello e in particolare gli oligodendrociti, un punto focale della ricerca di Grinspan. Il loro precedente lavoro sugli antiretrovirali aveva dimostrato che questi farmaci comunemente usati interrompevano la funzione degli oligodendrociti, riducendo la formazione di mielina.
Nell’attuale studio, i ricercatori miravano a isolare l’effetto dell’HIV su questo processo. Guidata da Lindsay Roth, che ha recentemente conseguito il dottorato all’interno del gruppo Biomedical Graduate Studies della Penn e ha completato una borsa di studio post-dottorato lavorando con Jordan-Sciutto e Grinspan, l’indagine è iniziata esaminando i macrofagi umani, uno dei principali tipi di cellule che l’HIV infetta.
Gli scienziati avevano ipotizzato che l’impatto dell’HIV sul cervello fosse sorto indirettamente attraverso l’attività di queste cellule immunitarie poiché il virus non infetta i neuroni o gli oligodendrociti. Per saperne di più su come questo potrebbe influenzare in modo specifico la sostanza bianca, i ricercatori hanno prelevato il fluido in cui stavano crescendo i macrofagi infettati dall’HIV e lo hanno applicato alle cellule precursori degli oligodendrociti di ratto che maturano in oligodendrociti. Sebbene questo trattamento non abbia ucciso le cellule precursori, ha impedito loro di maturare in oligodendrociti. Successivamente anche la produzione di mielina è stata ridotta.
“Le cellule immunitarie infettate dal virus secernono sostanze nocive che normalmente prendono di mira gli organismi invasori, ma possono anche uccidere le cellule vicine, come i neuroni o impedire loro di differenziarsi”, afferma Grinspan. “Quindi il passo successivo è stato capire cosa veniva secreto per causare questo effetto sugli oligodendrociti”.
I ricercatori avevano un indizio per andare avanti: il glutammato, un neurotrasmettitore, è noto per avere effetti neurotossici quando raggiunge livelli elevati. “Se hai troppo glutammato, sei in grossi guai”, dice Grinspan. Infatti, quando i ricercatori hanno applicato un composto che attenua i livelli di glutammato ai macrofagi infetti da HIV prima del trasferimento del mezzo di crescita ai precursori degli oligodendrociti, le cellule sono state in grado di maturare in oligodendrociti. Il risultato dello studio suggerisce che il glutammato secreto dai macrofagi infetti era il colpevole dietro le cellule precursori che si “bloccavano” nella loro forma immatura.
C’era un altro meccanismo, tuttavia, che i ricercatori sospettavano potesse essere coinvolto: la risposta integrata allo stress. Questa risposta integra i segnali provenienti da quattro diverse vie di segnalazione, determinando cambiamenti nell’espressione genica che servono a proteggere la cellula dallo stress o a indurre la cellula a morire, se lo stress è travolgente. I risultati precedenti del laboratorio di Jordan-Sciutto avevano scoperto che la risposta allo stress era attivata in altri tipi di cellule cerebrali in pazienti che avevano un deterioramento cognitivo associato all’infezione da HIV, quindi il team ha cercato il suo coinvolgimento anche negli oligodendrociti.
In effetti, i ricercatori hanno trovato prove che la risposta integrata allo stress è stata attivata in colture di cellule precursori degli oligodendrociti.
Unendo queste informazioni a ciò che i ricercatori avevano scoperto sul glutammato, “Lindsay è stata in grado di collegare queste due cose”, afferma Jordan-Sciutto. Ha dimostrato che i macrofagi infetti da HIV secernono glutammato, che ha attivato la risposta allo stress integrata attivando un percorso governato da un enzima chiamato PERK. “Se hai bloccato il glutammato, hai impedito l’attivazione della risposta integrata allo stress”, afferma Jordan-Sciutto.
Per approfondire questi risultati e potenzialmente testare nuovi bersagli farmacologici per affrontare i disturbi cognitivi correlati all’HIV, il team spera di utilizzare un modello di infezione da HIV di ratto ben caratterizzato. “L’HIV è una malattia umana, quindi è difficile da modellare”, afferma Grinspan. “Vogliamo scoprire se questo modello ricapitola le malattie umane in modo più accurato di altri che abbiamo usato in passato”.
Tracciando la sostanza bianca in questo modello animale e confrontandola con gli studi di imaging condotti su pazienti con HIV, i ricercatorin sperano di ottenere una migliore comprensione di quali fattori determinano la perdita di sostanza bianca. I ricercatori sono particolarmente interessati a esaminare una coorte di adolescenti in cura al CHOP, poiché negli adolescenti i tassi di infezione da HIV stanno aumentando.
In definitiva, i ricercatori vogliono discernere gli effetti del virus da quelli dei farmaci usati per curarlo al fine di valutare meglio i rischi di ciascuno.
“Quando mettiamo le persone su ART, in particolare bambini o adolescenti, è importante capire le implicazioni”, afferma Jordan-Sciutto. “Gli antiretrovirali possono impedire la creazione di un serbatoio virale nel sistema nervoso centrale, il che sarebbe meraviglioso, ma sappiamo anche che questi farmaci possono causare danni, in particolare alla sostanza bianca….“, dice.
Fonte:GLIA
