Gotta-Immagine: strutture crio-EM di URAT1 umano in diversi stati funzionali. Credito: Cell Research (2024).
Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno utilizzato la microscopia crioelettronica per generare dieci strutture di URAT1, una proteina legata alla gotta. La gotta è un tipo di artrite causata da livelli eccessivi di urato, un sottoprodotto del metabolismo delle purine. URAT1 è un trasportatore che regola i livelli di urato, controllandone il riassorbimento nei reni.
Nonostante sia un bersaglio per i farmaci usati per curare la gotta, si sapeva poco su come funziona URAT1 o su come le mutazioni o i farmaci influenzano la sua attività. Le nuove strutture di URAT1, in combinazione con substrati e inibitori, illuminano il meccanismo con cui URAT1 trasporta l’urato e offrono spunti per futuri sforzi di scoperta di farmaci.
I risultati dello studio sono stati pubblicati in Cell Research.
L’equilibrio tra produzione e rimozione dei metaboliti è un processo finemente regolato e orchestrato principalmente dai reni. Far pendere l’equilibrio da una parte o dall’altra, verso una rimozione dei metaboliti maggiore o minore, ha implicazioni che possono essere avvertite in tutto il corpo. L’urato (acido urico) è un sottoprodotto del metabolismo delle purine, che produce composti vitali per la sintesi di DNA e RNA. Quando l’urato si accumula, può formare cristalli che si accumulano nelle articolazioni e causano la gotta. URAT1 agisce come un portiere di un club affollato, promuovendo il rientro dell’urato spostando gli ioni cloruro fuori dalle cellule renali.
Una visione più olistica del trasporto dell’urato
Nonostante il suo legame vitale con malattie come la gotta e il suo ruolo fondamentale nell’omeostasi metabolica, si sapeva poco su come funziona URAT1. Esistono alcune terapie per la gotta, ma similmente, si sapeva poco su come funzionano. Chia-Hsueh Lee, Ph.D., Department of Structural Biology, ha cercato di colmare questa lacuna nella conoscenza.
“Eravamo interessati a vedere se potevamo studiare il meccanismo strutturale di questo trasportatore, con l’obiettivo finale di sviluppare farmaci migliori per curare la gotta”, ha affermato Lee.
URAT1 è un membro della famiglia di trasportatori SLC22 e, sebbene alcune strutture siano disponibili per altri membri della famiglia, tutte mostrano la proteina aperta verso l’interno della cellula (stato rivolto verso l’interno).
“Se vuoi conoscere il meccanismo di un particolare trasportatore, più conformazioni hai, meglio è“, ha detto il primo autore Yaxin Dai, Ph.D., Department of Structural Biology. “Nel nostro caso, abbiamo catturato tre diverse conferme: rivolta verso l’interno, rivolta verso l’esterno e anche una terza, nota come stato occluso, che significa che l’accesso sia all’interno che all’esterno della cellula è bloccato“.
I ricercatori hanno scoperto che URAT1 funziona in modo molto diverso rispetto agli altri membri della famiglia SLC22.
“La sequenza di amminoacidi di URAT1 mostra che si è evoluta per utilizzare substrati diversi, ma senza la struttura, era difficile dire quali amminoacidi fossero davvero importanti”, ha affermato Lee. “Con queste strutture, ora sappiamo esattamente quali amminoacidi specifici interagiscono con il substrato, tra quelli che differiscono dagli altri trasportatori SLC22“.
Le strutture razionalizzano i meccanismi dei farmaci e delle malattie
I ricercatori hanno proseguito questo studio meccanicistico ottenendo le strutture di URAT1 in presenza di tre farmaci contro la gotta: Lesinurad, Verinurad e Dotinurad.
“Possiamo vedere gli inibitori molto chiaramente e in tutte e tre le strutture, URAT1 è nello stato rivolto verso l’interno. Questa chiarezza indica che gli inibitori sono molto efficaci nel mantenere la proteina in questa conformazione”, ha detto Dai. “Da queste osservazioni, concludiamo che i farmaci funzionano bloccando URAT1 nello stato rivolto verso l’interno“.
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Oltre a fornire informazioni sul meccanismo di trasporto della proteina e a mostrare come funzionano i farmaci contro la gotta, le strutture hanno anche permesso ai ricercatori di iniziare a esplorare la logica alla base delle mutazioni URAT1 legate all’ipouricemia e ad altre malattie renali.
“Senza informazioni strutturali, è difficile capire come specifiche mutazioni influenzino la funzione del trasportatore. Ora possiamo mappare quelle variazioni genetiche sulla struttura e spiegarne gli effetti”, ha affermato Lee. “Questo è un grande passo avanti per comprendere le malattie legate a URAT1“.
Fonte: Cell Research
