I gliomi, tumori cerebrali maligni ingannano il nostro sistema immunitario in modo così efficace che esso inizia a lavorare per loro. Ma chi di spada ferisce, di spada perisce! I ricercatori del Nencki Institute di Varsavia mostrano come ingannare i tumori cerebrali e cambiare gliomi maligni in forme benigne.
ll gruppo di ricerca del Prof. Bożena Kamińska dal Nencki Istituto di Biologia Sperimentale dell’Accademia Polacca delle Scienze a Varsavia ha sviluppato – per ora solo nel modello animale – un metodo di conversione di gliomi maligni (tumori cerebrali) in forme benigne. Dal momento che le cellule dei gliomi benigni sono sottomesse e talvolta anche eliminate dal sistema immunitario dell’ospite, le prospettive di sopravvivenza di animali malati aumentano in modo significativo. Questo romanzo di ricerca è stata finanziata dal Centro polacco National Science.
Il sistema nervoso, cervello compreso, è abitato, oltre da neuroni e cellule gliali, dalle cellule microgliali. Esse sostengono le cellule nervose, ma hanno anche importanti funzioni protettive, pattugliando i dintorni con le loro extenses ed eliminando le cellule danneggiate o inutili. Come i macrofagi del nostro sistema immunitario che combattono i batteri anche stranieri, i virus e le cellule tumorali. Purtroppo, a volte le cellule gliali stesse diventano cancerose. Questo è quanto accade in tumori cerebrali chiamati gliomi. Tuttavia, essi non sono entità uniformi e potrebbero differire significativamente rispetto al loro comportamento e grado di malignità. Nelle varianti benigne le prospettive di sopravvivenza per i pazienti sono abbastanza alte, mentre nel caso dei gliomi maligni sono molto basse.
Nel 2007 il gruppo del Prof. Kamińska ha mostrato che i gliomi maligni sono in grado di “riprogrammare” le cellule immunitarie del cervello (microglia) per sostenere lo sviluppo del tumore invece di combatterlo. Analogamente il tumore modifica perfino le cellule immunitarie protettive reclutate al cervello dal sangue e del midollo osseo (macrofagi periferici). La ricerca per capire come il tumore inganna il sistema immunitario dell’ospite e costringe le cellule microgliali a sostenerlo e favorire la sua crescita ha impiegato diversi anni.
I risultati di altri gruppi di ricerca hanno dimostrato che nel caso di cancro al seno il fattore responsabile di cambiare il comportamento dei macrofagi in tumore-infiltrante è la proteina CSF1 che controlla la maturazione dei macrofagi. I ricercatori dell’Istituto Nencki si sono chiesti, se una sostanza simile si produce anche nelle cellule dei gliomi maligni.
Gli studi condotti dal gruppo del Prof. Kamińska ha dimostrato che i gliomi non producono elevate quantità di proteine e CSF1, questa proteina non influisce in modo significativo lsulo sviluppo del tumore. I ricercatori sono stati fortunati a scoprire la produzione di una proteina diversa della stessa famiglia, la proteina CSF2. In tumori benigni questa proteina è presente in piccole quantità, mentre nei gliomi maligni sono state scoperte grandi quantità di essa. I ricercatori dell’Istituto Nencki hanno deciso di indagare se questa proteina influisce davvero sulla invasività tumorale. Con l’aiuto di strumenti di auto-sviluppo hanno spento il gene responsabile della produzione della proteina CSF2 nelle cellule di glioma.
“Abbiamo osservato che dopo aver spento un singolo gene – il gene che produce la proteina CSF2 – le cellule tumorali hanno smesso di attrarre la microglia e non sono state in grado di convertire queste cellule per sostenere lo sviluppo del tumore Come risultato, il sistema immunitario ha iniziato a lavorare come previsto e il tumore maligno è stato trasformato in una forma benigna. Esso non scompare, ma smette di crescere “, spiega un dottorando Małgorzata Sielska dall’Istituto Nencki.
La proteina responsabile di “riprogrammazione” della risposta anti-tumorale e dell’alta invasività dei gliomi è presente solo nelle cellule cancerose ed è praticamente assente dal cervello sano. Pertanto i ricercatori dell’Istituto Nencki sospettano che quando il gene responsabile della sua produzione è spento nel cervello, può interessare solo il tumore.
La ricerca su come domare i tumori maligni al cervello e convertirli in forme benigne è stata condotta su cellule di glioma di topi ed è stata pubblicata sulla rivista Journal of Pathology . Attualmente il gruppo del Prof. Kamińska sta verificando l’efficacia di questo metodo nelle cellule dei gliomi maligni umani. I risultati preliminari confermano che il silenziamento di un gene in cellule di glioma umano cresciute nel cervello di topo, ferma anche la crescita del tumore. Strumenti per spegnere l’espressione di questo gene sono in via di sviluppo e in seguito alla creazione di vettori appropriati, ci sarà in futuro di nuove possibilità per la terapia genica nell’uomo.
I risultati hanno aiutato i ricercatori del Nencki a sviluppare piccole molecole (brevi peptidi) che interferiscono con il legame della proteina CSF2 (espresso dalle cellule tumorali) per i recettori appropriati sulle cellule microgliali. In questo modo il segnale proveniente dalle cellule tumorali viene bloccato e alla microglia viene impedita la “riprogrammazione” stessa. Le molecole sviluppate, insieme con i relativi strumenti genetici, sono state coperte da brevetto internazionale. Attualmente i ricercatori lavorano in direzione di sperimentazione preclinica e clinica di questo metodo.
La soluzione proposta, di grande potenzialità, è la somministrazione di piccole molecole – brevi peptidi o in caso di terapia genica, breve espressione genica di silenziamento dell’RNA. Questo metodo funziona davvero? Questo sarà confermato da ulteriori esperimenti e prove. Per i ricercatori Nencki è importante che le molecole brevettate riguardano un solo frammento della via di segnale che funziona tra le cellule del tumore maligno e la microglia, garantendo così che nessun altra funzioni dell’organismo possa essere interessata.
“La nostra ricerca è di natura investigativa e soprattutto, si propone di spiegare come e perché i tumori si sviluppano. Abbiamo condotto la nostra ricerca per lo più su modelli sperimentali, cellule di glioma del mouse o di cellule di glioma umano cresciute nei topi. Quindi la strada per lo sviluppo di farmaci e terapie che limitano l’invasività dei gliomi nel cervello umano è ancora molto lunga.La fortuna è che abbiamo già scoperto la molecola che ha valore di targeting “, riassume il prof Kamińska.
Fonte The Journal of Pathology , 2013; 230 (3): 310 DOI: 10.1002/path.4192
