Gliomi-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori della Northwestern Medicine hanno dimostrato che l’inibizione di un gene mutato può ridurre l’attività convulsiva nei gliomi diffusi di tipo adulto, secondo uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.
I gliomi diffusi di tipo adulto sono i tumori maligni più comuni che insorgono nel sistema nervoso centrale, colpendo sei su 100.000 personne in tutto il mondo, secondo il National Institutes of Health.
La maggior parte dei pazienti con glioma diffuso di tipo adulto sperimenterà almeno un attacco di convlusioni durante il decorso della malattia, spesso difficili da controllare con i farmaci.
Craig M Horbinski, MD, Ph.D., Direttore di Neuropatologia nel Dipartimento di Patologia e autore senior dell’articolo, ha riferito che l’idea per lo studio gli è venuta mentre stava conducendo revisioni di grafici per i suoi pazienti affetti da glioma.
“Quando durante le revisioni dei grafici per uno studio non correlato, ho scoperto che i pazienti con glioma mutante IDH sembravano avere molti problemi con le convulsioni, più dei pazienti con glioblastoma di tipo selvaggio IDH“, ha detto Horbinski, che è anche Direttore del Pathology Core Facility presso il Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
“Questo è stato un po’ sorprendente perché i glioblastomi di tipo selvatico IDH sono intrinsecamente molto più aggressivi, più distruttivi per i tessuti. Si potrebbe pensare che causino più convulsioni nei pazienti, ma era esattamente l’opposto. Quindi, abbiamo esplorato ulteriormente e scoperto, sì, c’era davvero una connessione tra gliomi mutanti IDH e numero maggiore di convulsioni, sia prima che dopo l’intervento chirurgico“.
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La precedente ricerca di Horbinski ha dimostrato che i gliomi con mutazioni nel gene IDH (IDHMut) hanno maggiori probabilità di causare convulsioni perché il gene mutato produce D-2-idrossiglutarato (D2HG), una sostanza chimica che eccita i neuroni e porta ad un aumento dell’attività convulsiva.
Nello studio attuale, gli scienziati hanno aggiunto cellule IDHmut o IDH wild-type (IDHwt) da pazienti affetti da glioma a sferoidi corticali derivati da cellule staminali pluripotenti umane costituiti da neuroni corticali e cellule gliali. Mentre gli sferoidi con cellule di glioma IDHwt hanno mostrato un’attività stabile, quelli con cellule di glioma IDHmut hanno mostrato tassi di attivazione gradualmente crescenti.
Nel tentativo di inibire l’IDHmut, Horbinski e i suoi collaboratori hanno introdotto l’AG881, un inibitore di piccole molecole recentemente scoperto che può attraversare la barriera emato-encefalica. L‘inibitore ha ridotto l’attività convulsiva nei topi con gliomi IDHmut di oltre il 50%, secondo lo studio.
“Abbiamo dimostrato definitivamente che il prodotto chimico dell’enzima mutante IDH, che si chiama D-2-idrossiglutarato, è responsabile dell’aumento dell’esplosione della rete neuronale, e questo è fondamentalmente l’equivalente sperimentale di un attacco convulsivo”, ha detto Horbinski. “Siamo stati in grado di dimostrarlo nei neuroni in coltura e nei modelli animali di gliomi mutanti IDH progettato per bloccare il funzionamento dell’enzima mutante IDH“.
Astratto grafico:
Immagine: astratto grafico. Credito: Journal of Clinical Investigation (2023).
“I risultati dello studio forniscono una base per il trattamento delle convulsioni nei pazienti con glioma umano”, ha affermato Horbinski, aggiungendo che lui e il suo team seguiranno numerosi studi clinici internazionali già in corso per confermare ulteriormente i risultati.
“Facciamo osservazioni basate sul paziente per le quali in realtà non avevamo alcuna ipotesi a priori, le portiamo in laboratorio, le studiamo in modo più dettagliato e poi alla fine le portiamo fuori per migliorare nuovamente la cura del paziente. Questa è una grande dinamica che aiuta davvero”.
