Gliomi-Immagine Credit Public Domain.
I ricercatori dell’UCLA hanno potenziato l’immunoterapia per i gliomi maligni combinando un vaccino a cellule dendritiche con poli-ICLC, mostrando miglioramenti promettenti nella risposta immunitaria e un potenziale aumento dei tassi di sopravvivenza, aprendo la strada a trattamenti più efficaci.
L’uso del poli-ICLC in combinazione con un vaccino immunoterapico basato su cellule dendritiche si mostra promettente come trattamento per i pazienti con cancro al cervello mortale.
Poly ICLC è un immunostimolante. È acido poliinosinico-policitidilico (poli I:C) miscelato con gli stabilizzanti carbossimetilcellulosa e polilisina ed è in fase di sperimentazione per l’uso nel cancro.
I ricercatori dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center hanno identificato un’immunoterapia combinata che aumenta la risposta immunitaria nei pazienti con gliomi maligni, un tipo di tumore al cervello aggressivo e difficile da trattare.
Lo studio, pubblicato su Nature Communications, ha scoperto che l’associazione di un vaccino personalizzato a cellule dendritiche con la sostanza immunostimolante poly-ICLC migliora la risposta immunitaria e l’attività delle cellule T nei pazienti con glioma maligno e migliora la capacità delle cellule dendritiche di combattere il tumore al cervello in modo più efficace rispetto al solo vaccino.
“Il trattamento dei gliomi maligni è molto complesso e, a causa della natura infiltrativa di questi tumori e della loro localizzazione nel cervello, questi pazienti hanno spesso una prognosi infausta“, ha affermato Robert Prins, Professore di farmacologia molecolare e medica e di neurochirurgia al David Geffen, School of Medicine dell’UCLA e co-autore senior dello studio. “Migliorando la potenza del vaccino, speriamo che possa indurre risposte immunitarie antitumorali più efficaci nei pazienti con diagnosi di gliomi maligni”.
Il vaccino a cellule dendritiche, sperimentato all’UCLA, utilizza i globuli bianchi di una persona per aiutare ad attivare il sistema immunitario per combattere il cancro. Le cellule dendritiche tipicamente allertano il sistema immunitario quando rileva un invasore estraneo.
Meccanismo del vaccino a cellule dendritiche
Il vaccino funziona combinando antigeni proteici del tumore al cervello derivati da tumori rimossi chirurgicamente con cellule immunitarie dendritiche generate dal sangue del paziente. Le cellule dendritiche addestrano il sistema immunitario a riconoscere gli antigeni tumorali in modo che quando vengono iniettati nuovamente nel paziente il sistema immunitario sarà educato a riconoscere e attaccare le cellule tumorali.
Sebbene il vaccino si sia dimostrato promettente nel trattamento dei pazienti affetti da gliomi maligni, il trattamento non funziona per tutti.
Per amplificare ulteriormente la risposta immunitaria antitumorale, i ricercatori hanno esaminato l’aggiunta di agonisti dei recettori toll-like (TLR) al vaccino. Gli agonisti dei TLR legano e attivano una famiglia di recettori evolutivamente conservati espressi da cellule dendritiche e macrofagi per aiutare ad allertare il sistema immunitario verso agenti patogeni estranei. Attivando questi TLR sulle cellule dendritiche, il team dell’UCLA ha teorizzato che la combinazione potrebbe quindi aumentare la frequenza e l’infiltrazione delle cellule T antitumorali specifiche, riducendo al contempo la capacità soppressiva del microambiente tumorale.
Il team ha esaminato specificamente due diversi agonisti TLR – poli-ICLC e Resiquimod – per vedere quale sarebbe stato più sicuro ed efficace in combinazione con il vaccino.
Il team ha arruolato 23 pazienti, di età compresa tra 26 e 72 anni, affetti da glioma di grado III-IV dell’OMS, randomizzati a ricevere poli-ICLC, Resiquimod o un placebo in aggiunta al vaccino DC personalizzato.
Per determinare la combinazione terapeutica ottimale, il team ha eseguito un’analisi unicellulare ad alta dimensione per comprendere i cambiamenti proteomici e trascrittomici sistemici indotti dagli agonisti dei TLR. Questo tipo di analisi consente ai ricercatori di vedere come gli agonisti TLR influenzano le proteine delle cellule immunitarie in tutto il corpo.
I ricercatori hanno scoperto che il poli-ICLC ha dimostrato un’efficacia superiore, innescando una risposta immunitaria più forte rispetto al resiquimod o al solo vaccino. Hanno osservato un marcato aumento dell’attività dei geni dell’interferone e alterazioni sostanziali nel comportamento delle cellule immunitarie, indicativi di una maggiore attività antitumorale.
In particolare, l’espressione di PD-1 è aumentata nelle cellule T CD4+, mentre i livelli di CD38 e CD39 sono diminuiti nelle cellule T CD8+. Si è verificato un notevole aumento del numero di monociti, che sono attori chiave nella risposta immunitaria.
Potenziali implicazioni e ricerca futura
I ricercatori hanno anche scoperto che la risposta era specificamente legata all’interferone, una proteina che svolge un ruolo chiave nella difesa dell’organismo contro gli agenti patogeni ed è misurabile nel sangue periferico del paziente. Quanto più forte è stata la risposta dell’interferone dopo il trattamento, tanto più a lungo sono sopravvissuti i pazienti. Sebbene questa associazione fosse statisticamente significativa e suggerisse un potenziale legame tra questo trattamento e un miglioramento dei tassi di sopravvivenza, lo studio non era originariamente progettato per misurare i tassi di sopravvivenza di questo trattamento. Pertanto, gli autori hanno sottolineato la necessità di cautela riguardo ai reali benefici clinici di questo trattamento combinato.
“Se ulteriori studi confermassero il legame tra l’attivazione sistemica dell’interferone e i tassi di sopravvivenza nei pazienti affetti da glioma maligno, potremmo potenzialmente utilizzare l’attivazione dell’interferone come biomarcatore“, ha affermato Willy Hugo, assistente Professore di medicina nella divisione di dermatologia presso la David Geffen School of Medicine e l’UCLA e co-primo autore dello studio. “Ciò significa che potremmo testare i pazienti per questa specifica risposta immunitaria e, se è forte, sappiamo che probabilmente risponderanno bene alla terapia combinata con agonista TLR e vaccino a cellule dendritiche”.
I pazienti che mostrano una risposta all’interferone assente o bassa dopo la terapia potrebbero essere indirizzati più rapidamente verso altri trattamenti o studi clinici, risparmiando tempo prezioso nella loro lotta contro questa forma aggressiva di cancro al cervello.
Il team ha inoltre osservato che la combinazione di questi trattamenti con gli inibitori del checkpoint immunitario, che sono un altro tipo di immunoterapia, potrebbe rappresentare un altro approccio promettente. Hanno già avviato un nuovo studio clinico per testare questa combinazione in pazienti con glioblastoma ricorrente, che è supportato dal Programma specializzato di eccellenza di ricerca (SPORE) dell’UCLA nel cancro al cervello.
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“Questa ricerca rappresenta un passo avanti nella ricerca di un’immunoterapia più efficace per i gliomi, oltre allo sviluppo di un potenziale test basato sul sangue per determinare se il sistema immunitario del paziente sta rispondendo al vaccino in un modo che possa aiutare nella lotta contro questo devastante forma di cancro al cervello”, ha affermato il Dottor Richard Everson, assistente Professore di neurochirurgia e co-primo autore dello studio.
Fonte:Nature
