Gli inibitori di CDK4/6, già approvati dalla FDA per il trattamento di altre forme di cancro, mostrano i primi segnali promettenti nel trattamento di un sottotipo di glioma pediatrico di alto grado, secondo una nuova ricerca del Dana-Farber Cancer Institute e dell’Institute of Cancer Research di Londra. Il trattamento di un paziente con una seconda recidiva di questo sottotipo di glioma e senza altre opzioni di trattamento ha portato a 18 mesi di sopravvivenza libera da progressione.
“Stiamo finalmente iniziando a vedere terapie più mirate per diverse forme di cancro al cervello“, afferma l’autrice senior Mariella Filbin, MD, Ph.D., co-Direttrice del Brain Tumor Center of Excellence presso il Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center e Direttrice della ricerca del Pediatric Neuro-oncology Program presso il Dana-Farber. “I nostri pazienti hanno davvero bisogno di queste nuove opzioni di trattamento“.
Lo studio è stato pubblicato su Cancer Cell.
I gliomi di alto grado sono la causa principale di decessi correlati al cancro nei bambini e negli adolescenti. Esistono poche terapie mirate efficaci per questi tumori e solo circa un quinto dei bambini a cui viene diagnosticato un glioma di alto grado vive più di cinque anni.
Un sottotipo di glioma di alto grado, denominato glioma emisferico diffuso H3G34R/V-mutante (DHG-H3G34), si verifica in genere durante l’adolescenza e rappresenta circa il 30% dei gliomi di alto grado infantili. Prima di questa ricerca, si pensava che questi tumori derivassero dalle cellule gliali che forniscono un’impalcatura per i neuroni che trasmettono il segnale nel cervello.
Filbin e il suo team hanno scoperto, sorprendentemente, che le cellule tumorali assomigliano di più ai neuroni. Il team ha fatto questa scoperta utilizzando il sequenziamento multi-omico a singola cellula ovvero l’analisi dei geni e delle proteine attivi nelle singole cellule nei campioni tumorali.
“Una volta capito con quali tipi di cellule stiamo lavorando, possiamo iniziare a esaminare le vulnerabilità terapeutiche”, afferma Filbin.
Per scoprire queste vulnerabilità, il laboratorio di Filbin ha avviato uno screening CRISPR su queste cellule tumorali simili a neuroni. Lo screening disattiva i geni uno per uno nel genoma umano per determinare se qualcuno dei suoi 20.000 geni è essenziale per la sopravvivenza delle cellule. Hanno trovato diverse vulnerabilità, molte delle quali sono specifiche delle cellule tumorali simili a neuroni. Tuttavia, la maggior parte di quei geni non è ancora bersaglio di alcun farmaco noto.
I risultati dello screening hanno anche indicato CDK6 come una vulnerabilità chiave. CDK6 è un gene che regola il ciclo di divisione cellulare ed è importante nelle decisioni sul destino cellulare man mano che le cellule si differenziano. Diversi inibitori di CDK4/6 sono già approvati per il trattamento di altri tumori come il cancro al seno.
Poco dopo aver completato lo screening, Filbin ha scoperto che il laboratorio del coautore senior Chris Jones, Ph.D., presso l’Institute of Cancer Research di Londra, aveva eseguito uno screening CRISPR simile con risultati simili. “Abbiamo unito le forze e combinato i nostri dati”, afferma Filbin.
Il passo successivo è stato testare gli inibitori di CDK4/6 su modelli tumorali derivati dai pazienti. Non ci sono archivi pubblici di questa rara forma di cancro al cervello, quindi tutti i campioni testati provenivano da pazienti che erano stati curati al Boston Children’s Hospital e negli ospedali di Vienna, Londra, Roma, Amburgo e Monaco.
Il team ha confermato per primo che tre inibitori di CDK4/6, Ribociclib, Palbociclib e Abemaciclib, potevano penetrare la barriera ematoencefalica. Ribociclib, tuttavia, aveva diversi vantaggi, tra cui essere meglio tollerato a concentrazioni più elevate e una maggiore specificità per CDK6. Nei modelli di topi con xenotrapianti derivati dai pazienti, il trattamento con Ribociclib ha rallentato la crescita del tumore e prolungato la sopravvivenza.
Quando il coautore Fernando Carseller, MD, del Royal Marsden Hospital, venne a conoscenza di questo lavoro, contattò Filbin. Aveva un paziente, un tredicenne il cui cancro era ricaduto due volte. Non c’erano più opzioni di trattamento disponibili. Il Ribociclib era stato testato in studi clinici sui bambini in passato, quindi il team aveva i dati di dosaggio e sicurezza necessari per somministrare il medicinale in modo sicuro.
Quando è stato trattato con Ribociclib, il cancro del paziente ha smesso di progredire per 18 mesi. Filbin e Karen Wright, MD, MS, una scienziata clinica del Brain Tumor Center presso il Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, stanno ora lavorando con il Connect Consortium, il Collaborative Network for Neuro-oncology Clinical Trials, per avviare una sperimentazione clinica globale del Ribociclib nei pazienti con questo sottotipo di glioma di alto grado in anticipo, prima che vengano forniti altri trattamenti.
“Vogliamo vedere come funziona la monoterapia prima che si verifichi una ricaduta”, afferma Filbin.
Tuttavia, è improbabile che il trattamento sia sufficiente per una cura. Filbin e Jones hanno appreso attraverso il loro studio che l‘inibizione del CDK6 non uccide sempre le cellule cancerose. Piuttosto, a volte determina una pausa nel ciclo cellulare che consente alle cellule di continuare a differenziarsi in neuroni, ma non in neuroni buoni.
“Sono neuroni instabili e sono pur sempre cellule cancerose”, afferma Filbin, che ora è concentrato sulla ricerca di altri farmaci che potrebbero essere combinati con il Ribociclib per trattare il cancro in modo più efficace.
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“Siamo in un momento in cui stiamo iniziando a vedere effetti positivi di un farmaco“, afferma Filbin. “Come con la leucemia decenni fa, quando c’era solo un piccolo effetto con un farmaco, abbiamo iniziato a stratificare più farmaci e ora abbiamo un tasso di guarigione molto alto nei bambini con leucemia. Questa è la nostra speranza”.
Fonte:Cancer Cell