Glioma /Studio-Immagine:cellule tumorali del glioma viste al microscopio. Crediti: Castro Lab, Michigan Medicine, Ann Arbor-
Di Wynne Parry, Broad Institute del MIT e Harvard-
I gliomi sono i tumori cerebrali più comuni e molti di essi iniziano a crescere lentamente come tumori di “basso grado” prima di diventare inevitabilmente aggressivi, letali e di “alto grado”. Una nuova ricerca offre una spiegazione per questa trasformazione mortale.
In uno studio pubblicato su Nature Cancer, i ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard, del Dana-Farber Cancer Institute e del Massachusetts General Hospital, hanno studiato l’evoluzione di questi tumori, molti dei quali sono noti per essere causati da mutazioni nell’enzima isocitrato deidrogenasi (IDH).
Il team ha scoperto che nel tempo, questi tumori inizialmente a crescita lenta, acquisiscono nuove mutazioni che guidano il cancro e li mandano in overdrive. Gli scienziati hanno anche osservato che la composizione delle cellule nel tumore cambia, spostando ulteriormente i gliomi in una modalità di crescita rapida.
I risultati dello studio sottolineano l’importanza della diagnosi precoce e del trattamento, come con il Vorasidenib, che ha come bersaglio l’IDH ed è stato recentemente approvato dalla FDA per i gliomi di basso grado. Lo studio indica anche possibili nuove strategie per prolungare la vita dei pazienti, tra cui l’immunoterapia.
“Abbiamo condotto questo studio perché volevamo sapere: come le mutazioni IDH portano a un tumore a crescita rapida? Perché alla fine uccidono il paziente?” ha affermato l’autore senior dello studio Brad Bernstein, membro dell’istituto presso Broad e Direttore del Gene Regulation Observatory presso Broad.
“Abbiamo scoperto che le mutazioni IDH sono come una bomba a orologeria che consente alle cellule tumorali cerebrali di crescere lentamente e nascondersi dal sistema immunitario mentre acquisiscono mutazioni più pericolose. Una volta che hanno queste mutazioni, la crescita del tumore diventa rapida e letale“.
Bernstein è anche Presidente del Dipartimento di biologia del cancro presso il Dana-Farber Cancer Institute, Professore di biologia cellulare e patologia presso la Harvard Medical School e detiene la cattedra Richard and Nancy Lubin Family Chair.
Progressione inevitabile
I gliomi derivano dalle cellule gliali, che proteggono e supportano un sistema nervoso sano. Una parte sostanziale dei casi di glioma è causata da mutazioni nell’IDH.
“I pazienti a cui viene diagnosticato uno di questi tumori tra i 20 e i 30 anni spesso muoiono tra i 40 e i 50 anni“, ha affermato il co-primo autore dello studio L. Nicolas “Nick” Gonzalez Castro, ricercatore post-dottorato presso Broad, neuro-oncologo presso il Dana-Farber Cancer Institute, il Brigham and Women’s Hospital e il Massachusetts General Hospital. “Quindi, c’è un grande bisogno di comprendere meglio questi tumori”.
Nei gliomi guidati da IDH, l’enzima IDH mutato favorisce l’aggiunta di gruppi metilici al DNA delle cellule. Questi cambiamenti chimici alterano l’espressione dei geni senza modificare la sequenza di DNA sottostante. Lavori precedenti suggeriscono che questi cambiamenti epigenetici possono modificare l’attività di specifici geni del cancro e il nuovo lavoro rivela anche i dettagli di tali cambiamenti.
Cambiare driver, cambiare identità
I ricercatori hanno esplorato la progressione dei tumori confrontando i profili genetici ed epigenetici sia di quelli in fase iniziale, di basso grado, sia di quelli in fase avanzata, di alto grado. Per questa analisi, hanno utilizzato campioni di 30 tumori glioma, nonché dati di set di tumori molto più ampi rappresentati in The Cancer Genome Atlas e nel Glioma Longitudinal Analysis Consortium.
Il team ha scoperto che, man mano che i gliomi progrediscono dalle fasi iniziali a quelle avanzate, acquisiscono nuove mutazioni nel DNA che causano il cancro, perdendo al contempo l’eccessiva metilazione man mano che le cellule tumorali proliferano.
“Il tumore ha origine da un fattore epigenetico e poi passa a fattori genetici”, ha affermato Jingyi Wu, co-autore principale dello studio, che ha condotto il lavoro presso il Broad e il Dana-Farber e che presto entrerà a far parte della facoltà del Beth Israel Deaconess Medical Center e della Harvard Medical School.
I ricercatori aggiungono che un meccanismo simile potrebbe essere alla base di altri tumori inizialmente a crescita lenta, causati anch’essi da una metilazione eccessiva prima di diventare mortali, come il cancro del colon.
La loro analisi ha anche rivelato uno spostamento nell’identità delle cellule tumorali. La maggior parte delle cellule nei tumori in fase iniziale assomigliava a quelle specializzate nella generazione di glia. I tumori in fase avanzata, tuttavia, erano dominati da cellule cancerose che assomigliavano a cellule progenitrici neurali (NPC) più primitive.
“Sappiamo che nello sviluppo cerebrale normale, le NPC sono più proliferative“, ha detto Wu. “Questo vale anche per le cellule simili alle NPC nei tumori glioma di alto grado”.
Migliorare la terapia
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto un nuovo effetto della metilazione eccessiva. Hanno determinato che questo cambiamento epigenetico reprime la risposta del sistema immunitario all’interferone che combatte i tumori e suggeriscono che il trattamento con un composto che riduce la metilazione potrebbe ripristinarla.
I ricercatori affermano che queste scoperte suggeriscono che i pazienti con gliomi IDH di basso grado potrebbero potenzialmente trarre beneficio dall’immunoterapia, che cerca di superare la repressione del sistema immunitario da parte del cancro. Sono ora in corso studi clinici per testare l‘inibizione dell’IDH insieme all’immunoterapia.
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I risultati potrebbero anche aiutare a spiegare perché la riduzione della metilazione, che è ciò che fa il nuovo inibitore dell’IDH Vorasidenib, funziona solo all’inizio della malattia. Più avanti nella malattia, altri fattori genetici che non sono presi di mira dal farmaco prendono il sopravvento.
Inoltre, identificando il meccanismo della trasformazione dei tumori da basso grado ad alto, la ricerca ha trovato un focus per lo sviluppo futuro di farmaci. “A tutti gli stadi, a tutti i gradi, è questo che dovremmo prendere di mira“, ha detto Gonzalez Castro.
Fonte:Nature Cancer
