Glioma-Immagine Credit Public Domain-
Gli scienziati hanno scoperto alti livelli di recettori LDL sui vasi sanguigni che alimentano il glioma di alto grado. Questi risultati aprono la porta all’utilizzo di farmaci attualmente in fase di sviluppo per colpire questi recettori e attaccare i tumori.
Nuove scoperte suggeriscono che i vasi sanguigni che irrorano i tumori cerebrali aggressivi contengono recettori che possono essere presi di mira da un nuovo tipo di nanoparticelle per il rilascio di farmaci. Queste particelle possono effettivamente interrompere l’approvvigionamento energetico del tumore, ostacolarne la crescita e la diffusione e anche causare altre interruzioni alla sua esistenza adattata, fino a costringerle ad uccidersi.
I ricercatori dell’Università di Nottingham e della Duke University hanno scoperto alti livelli di recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL) (LDLR) sui vasi sanguigni che riforniscono i glioma ad alto grado. Questa scoperta apre la possibilità di utilizzare farmaci che sono già in fase di sviluppo presso entrambe le istituzioni per mirare a questi recettori, consentendo così ai farmaci di essere assorbiti dai tumori.
I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Pharmaceutics.
I ricercatori hanno esaminato microarray tissutali da regioni intra e intertumorali di 36 adulti e 133 pazienti pediatrici per confermare che il recettore del colesterolo LDL o LDLR, è un bersaglio terapeutico. Sono stati testati anche i livelli di espressione in tre modelli di linee cellulari rappresentative per confermare la loro futura utilità per testare l’assorbimento, la ritenzione e la citotossicità delle nanoparticelle mirate a LDLR. I modelli hanno mostrato un’espressione diffusa di LDLR nelle coorti adulte e pediatriche e, soprattutto, hanno permesso la classificazione della variazione intra-tumorale osservata tra il nucleo e il bordo o le regioni invasive dei gliomi adulti di alto grado.
Il Dottor Ruman Rahman della School of Medicine dell’Università di Nottingham ha condotto lo studio e ha affermato: “I tumori cerebrali possono essere molto difficili da trattare con le attuali tecniche disponibili, questo perché molti dei farmaci o delle nanoparticelle che hanno dimostrato di funzionare nelle cellule, se utilizzato nei test dei trattamenti clinici non possono penetrare la barriera emato-encefalica dietro la quale si trovano molti tumori. Quindi, è fondamentale cercare nuovi modi per trattarli. Questi risultati rappresentano un passo significativo nella comprensione della biologia dei tumori e del modo in cui raccolgono energia per crescere e diffondersi dal grasso corporeo e dalle particelle di lipoproteine contenenti proteine. La chiave ora è utilizzare nanoparticelle di farmaci e profarmaci per colpire questi recettori e interrompere l’approvvigionamento energetico delle cellule tumorali”.
David Needham, Professore di terapia traslazionale presso la School of Pharmacy dell’Università di Nottingham e Professore di ingegneria meccanica e scienza dei materiali presso la Duke University, ha lavorato allo sviluppo di nuove formulazioni clinicamente più efficaci di un comune inibitore metabolico (niclosamide) che interrompe l’energia delle cellule e potrebbe essere modificato come trattamento per una serie di malattie, incluso il cancro.
Nella sua originale applicazione antiparassitaria, la niclosamide è stata utilizzata per oltre 60 anni, assunta sotto forma di compresse orali per uccidere la tenia al contatto con l’intestino, inibendo la sua cruciale via metabolica e interrompendo il suo apporto energetico. Questa stessa capacità di ridurre l’approvvigionamento energetico in una cellula ha dimostrato che la niclosamide può anche ridurre l’energia necessaria a un virus per replicarsi (un’altra formulazione che Needham ha recentemente sviluppato come spray nasale e spray per la gola per il trattamento precoce per COVID-19 e altre infezioni da virus respiratorio. Per gli spray, Needham ha scoperto come aumentare la solubilità della niclosamide in semplici soluzioni tamponate con pH). Tuttavia, la scarsa solubilità della niclosamide in acqua ne rende molto difficile l’uso altrove, come in un’iniezione o un’infusione endovenosa (iv).
Il Professor Needham, che ha studiato questo farmaco come possibile trattamento per il cancro per un certo numero di anni e ha guidato la ricerca in questo settore ed è coautore di questo studio, ha dichiarato: “Sappiamo che la niclosamide funziona abbassando l’interruttore dimmer sulle cellule ospiti nel corpo, come nel naso come prevenzione per COVID 19 e altre infezioni. Tuttavia, i tumori hanno sviluppato strategie aggiuntive per sopravvivere e quindi hanno processi metabolici molto diversi rispetto alle cellule normali. La niclosamide prende di mira non solo la produzione di energia nelle cellule, ma innesca anche altri processi che provocano quella che viene chiamata apoptosi (auto-uccisione) nelle cellule”.
Continua: “E ora che sappiamo che i tumori cerebrali hanno recettori LDL che pensiamo siano usati per alimentare la loro crescita e diffusione metastatica, possiamo lavorare per modificare il farmaco per mirare a questi e privare le cellule tumorali della loro energia. Dato che i tumori si nutrono di LDLS, la nostra strategia è quella di far sembrare il farmaco cibo per il cancro“.
Vedi anche:Glioma: nuove intuizioni sui driver dell’epilessia correlata
Il professor Needham e il team della Duke hanno sviluppato la “Bricks to Rocks Technology” (B2RT) che trasforma questo comune farmaco a bassa solubilità (comunemente chiamato “polvere di mattoni”) in “rocce” ancora meno solubili allo scopo dichiarato di produrre nanoparticelle di profarmaco puro. I riucercatori hanno convertito la niclosamide in un nuovo profarmaco meno solubile (niclosamide stearato) che consente la formazione delle nanoparticelle iniettabili o impiantabili.
I dati già ottenuti dimostrano che il cosiddetto “profarmaco terapeutico con niclosamide stearato” (NSPT) può fermare la formazione di metastasi polmonari in un modello murino di osteosarcoma (Reddy, Kerr et al. 2020), e anche effettivamente curare alcuni cani in un piccolo studio di fattibilità canina (Eward, Needham et al. 2023).
Il Professor Needham continua: “Questa tecnologia è ora pronta per essere applicata ad altri tumori e Nottingham è nella posizione ideale per svilupparla con l’esperienza del Children’s Brain Tumor Research Centre. Il prossimo passo sarà testare B2RT con Ruman e colleghi in particolare nelle cellule tumorali cerebrali, nei modelli animali e, se si mostra promettente, trasferirla nei pazienti il più velocemente possibile e nel modo più sicuro possibile. Vogliamo determinare se e in che misura le nanoparticelle di farmaci antitumorali e profarmaci mirati a LDLR possono avere attività nel cancro al cervello, sia iniettate per via endovenosa che/o come depositi post-chirurgici”.
Tali nanoparticelle mirate a LDLR sono già state sviluppate come formulazione fattibile da un altro ricercatore della School of Pharmacy, Jonathan Burley e dal suo dottorando George Bebawy e ha dimostrato che la formulazione ha migliorato l’assorbimento delle cellule tumorali.
Il Professor Needham aggiunge: “Ora stiamo attivamente cercando partner dell’industria e anche del Governo e degli Istituti di malattie infettive per proseguire gli studi preclinici e infine clinici. Siamo ansiosi di ricevere notizie da chiunque pensi di poter aiutare a portare avanti i test e lo sviluppo di questa nuova tecnologia”.
Fonte:Pharmaceutics
