Glioblastoma-Immagine: glioblastoma (diapositiva istologica). Credito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0-
I tumori al cervello uccidono più bambini e adulti sotto i 40 anni di qualsiasi altro cancro. Il tumore maligno primario più comune del sistema nervoso centrale (SNC), il glioblastoma (GBM), non ha cura. L’attuale standard di cura per il GBM è la resezione chirurgica massima, seguita da radioterapia frazionata (25-30 × 2 Gy) con concomitante e successiva chemioterapia orale con temozolomide (TMZ) per 6 mesi.
Tuttavia, nonostante questo trattamento aggressivo, i tumori GBM quasi invariabilmente recidivano e si rivelano fatali, indicando che rimangono cellule maligne resistenti al trattamento. La sopravvivenza mediana del GBM è <15 mesi e terapie alternative come le immunoterapie non hanno migliorato questo risultati. Pertanto, identificare le terapie che possono contribuire ad estendere il tasso di sopravvivenza del GBM è una delle principali esigenze insoddisfatte e sono necessari modelli preclinici più accurati per accelerare questo obiettivo traslazionale.
Ora, un nuovo studio mostra che il liquido cerebrospinale riduce l’efficacia del trattamento attuale nel glioblastoma, il più comune cancro al cervello e identifica nuove opportunità terapeutiche.
“Il liquido cerebrospinale, il liquido trasparente e incolore che protegge il cervello, potrebbe anche essere un fattore che rende i tumori cerebrali resistenti al trattamento“, rivelano gli autori nella rivista Science Advances.
Spiegano i ricercatori:
“Le cellule tumorali nel sistema nervoso centrale sono spesso clinicamente resistenti alle terapie che sradicano i tumori in altre parti del corpo. Un precedente esame dell’effetto del sangue, del sistema vascolare linfatico, dei fattori di angiogenesi, delle citochine, delle cellule immunitarie e della matrice extracellulare sulle cellule tumorali nella nicchia tumorale GBM, dimostra l’importante ruolo svolto dal microambiente nella progressione del cancro, nella plasticità e nella resistenza al trattamento. Tuttavia, la base primaria del microambiente del sistema nervoso centrale è il liquido cerebrospinale (CSF) e il suo effetto sulla progressione del cancro e sulla resistenza al trattamento è poco compreso. Fisicamente, il liquido cerebrospinale fornisce galleggiabilità al cervello e, biochimicamente, fornisce nutrimento alle cellule cerebrali e mantiene un ambiente neuronale interstiziale stabile. Il liquido cerebrospinale è prodotto dalle cellule ependimali del plesso coroideo nei ventricoli, che filtrano selettivamente i nutrienti e gli elettroliti dal plasma sanguigno. Inoltre, il liquido cerebrospinale è ricco di fattori trofici sintetizzati nel plesso coroideo. La biochimica del liquido cerebrospinale è quindi diversa da quella del plasma e crea un ambiente extracellulare unico nel sistema nervoso centrale che non si trova in nessun’altra parte del corpo. Questo terreno per glioma (GM) è stato progettato per supportare la crescita delle cellule staminali GBM che danno origine al tumore e imita il microambiente all’interno di una grande massa tumorale piuttosto che il microambiente del cervello umano infuso con CSF“.
Descrivendo come ciò avviene, lo studio, “Il liquido cerebrospinale umano influenza la sensibilità alla chemioradioterapia nelle cellule tumorali di pazienti con glioblastoma“, pubblicato in Science Advances, mostra che un farmaco anti-ansia vecchio di decenni può migliorare l’efficacia della chemio-radioterapia contro il glioblastoma o GBM, il cancro al cervello più comune e letale.
“I tumori al cervello uccidono più bambini e adulti sotto i 40 anni di qualsiasi altro cancro. Sono resistenti alle terapie che uccidono i tumori in altre parti del corpo”, dicono i ricercatori. Il gruppo di studio ipotizza che le caratteristiche uniche del cervello potrebbero contribuire a questo.
Il team australiano di neurobiologi, neurochirurghi e oncologi, ha testato l’effetto della preziosa risorsa del liquido cerebrospinale umano sulla crescita delle cellule tumorali raccolte da 25 pazienti locali affetti da glioblastoma.
“Abbiamo testato l’ipotesi che l’esposizione al liquido cerebrospinale modifichi il profilo molecolare delle cellule tumorali GBM e influenzi la sensibilità al trattamento. Abbiamo esaminato a fondo gli effetti del liquido cerebrospinale umano fresco sulle cellule tumorali GBM derivate da 25 pazienti. Abbiamo scoperto che una breve esposizione (da 3 a 7 giorni) al liquido cerebrospinale umano può modificare l’identità molecolare delle singole cellule, proteggendole dalle chemioradioterapie standard. Abbiamo quindi identificato diversi percorsi molecolari alla base della plasticità indotta dal liquido cerebrospinale. Interferendo con uno di questi percorsi, la ferroptosi regolata da NUPR1 , con un farmaco riproposto [Trifluoperazina (TFP)] ha migliorato l’efficacia degli attuali trattamenti sulle cellule GBM esposte al liquido cerebrospinale. Abbiamo osservato che le stesse dosi efficaci in vitro non hanno avuto effetti collaterali duraturi sulla sopravvivenza e sull’elettrofisiologia dei neuroni e degli astrociti (AC) corticali e mesencefalici umani. I nostri risultati evidenziano l’influenza unica e precedentemente sconosciuta del liquido cerebrospinale sulle cellule GBM con un’ampia coorte di pazienti affetti da GBM e forniscono prove precliniche che la TFP può migliorare il trattamento del GBM”, dice il Prof.Cedric Bardy.
Il team ha scoperto che “le cellule tumorali hanno cambiato rapidamente la loro identità e sono diventate più resistenti alle radiazioni e al farmaco Temozolomide, che sono i pilastri della terapia del glioblastoma”.
Il Professore associato Cedric Bardy afferma: “Il glioblastoma uccide così tante persone che altrimenti sarebbero in forma, sane e giovani, nel giro di pochi mesi. Questa è una malattia orribile e i trattamenti disponibili non sono abbastanza efficaci nonostante i gravi effetti collaterali. Questo studio ci aiuta a comprendere i limiti delle attuali chemioterapie e fornisce nuove speranze per riproporre una classe di farmaci che potrebbero essere aggiunti allo standard di cura. Stiamo lavorando duramente per testare questi farmaci sui pazienti, in uno studio clinico”.
Indagando sulle basi molecolari di questi cambiamenti, il team ha scoperto che le cellule di glioblastoma esposte al liquido cerebrospinale erano più resistenti alla ferroptosi, una forma di morte cellulare indotta dalla terapia.
È importante sottolineare che i ricercatori hanno dimostrato che la Trifluoperazina, un farmaco anti-ansia utilizzato fin dagli anni ’50, potrebbe risensibilizzare le cellule di glioblastoma a entrambe le terapie. E’ stato riscontrato inoltre, che la Trifluoperazina non danneggia le cellule cerebrali sane. I ricercatori hanno concluso che la combinazione di Trifluoperazina con la terapia standard può migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da GBM.
Spiegano gli autori:
“I tumori nel sistema nervoso centrale resistono alle terapie efficaci contro altri tumori, probabilmente a causa della biochimica unica del microambiente del cervello umano composto da liquido cerebrospinale (CSF). Tuttavia, l’impatto del liquido cerebrospinale sulle cellule tumorali e l’efficacia terapeutica sono sconosciuti. Qui, abbiamo esaminato l’effetto del liquido cerebrospinale umano sul glioblastoma (GBM) di 25 pazienti. Abbiamo scoperto che il liquido cerebrospinale induce plasticità delle cellule tumorali e resistenza ai trattamenti standard per il GBM (Temozolomide e irradiazione). Abbiamo identificato la proteina nucleare 1 (NUPR1), un fattore di trascrizione che ostacola la ferroptosi, come mediatore della resistenza terapeutica nel liquido cerebrospinale. L’inibizione di NUPR1 con un antipsicotico riproposto, la trifluoperazina, ha potenziato l’uccisione delle cellule GBM resistenti alla chemioradioterapia nel liquido cerebrospinale. Le stesse dosi chemio-efficaci di Trifluoperazina erano sicure per i neuroni umani e gli astrociti derivati da cellule staminali pluripotenti. Questi risultati rivelano che l’efficacia della chemioradioterapia diminuisce nel liquido cerebrospinale umano e suggeriscono che la combinazione di Trifluoperazina con la terapia standard può migliorare la sopravvivenza dei pazienti con GBM.
Fonte:Science Advances
