Immagine: Credito: Università del Michigan.
Molti moderni farmaci antitumorali colpiscono una specifica mutazione genetica che guida la crescita e la divisione di un particolare cancro, come la proteina HER-2 in alcuni tumori al seno o EGFR in alcuni tumori polmonari.
Ma questa strategia non ha funzionato bene contro il glioblastoma, una forma aggressiva di cancro al cervello, nota per avere più mutazioni che differiscono da regione a regione e da cellula a cellula all’interno di un singolo tumore.
L’eterogeneità genomica intratumorale nel glioblastoma (GBM) è una barriera per superare la resistenza terapeutica. Sono urgentemente necessari trattamenti efficaci indipendentemente dal genotipo. Correlando i livelli dei metaboliti intracellulari con la resistenza alle radiazioni attraverso dozzine di modelli genomicamente distinti di GBM, i ricdercatori hanno scoperto che i metaboliti delle purine, in particolare i guanilati, sono fortemente correlati con la resistenza alle radiazioni. I risultati di questo studio indicano che inibire la sintesi delle purine può essere una strategia promettente per superare la resistenza alla terapia in questa malattia genomicamente eterogenea.
Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale primario adulto aggressivo più comune ed è associato a una profonda eterogeneità genomica, che ha uno sviluppo limitato della terapia. Il lavoro di The Cancer Genome Atlas (TCGA) e altri ha definito una varietà di alterazioni molecolari del driver in GBM. Sfortunatamente, le terapie mirate contro queste anomalie mancano spesso di efficacia nei pazienti. Questi risultati deludenti possono essere dovuti alla profonda eterogeneità genomica intratumorale del GBM. In effetti, il sequenziamento a singola cellula e regionale hanno dimostrato che gli eventi molecolari dei driver variano da regione a regione e da cellula a cellula all’interno di un singolo glioblastoma.
Ora la ricerca condotta dal Rogel Center of Cancer dell’Università del Michigan ha adottato un nuovo approccio: rendere la radioterapia più efficace per i pazienti affetti da glioblastoma prendendo di mira una via metabolica critica e interrompendo la sua capacità di riparare il danno al DNA causato dalle radiazioni.
A quanto pare, la Food and Drug Administration ha già approvato un farmaco che ha come target le purine e che può inibire il loro percorso. “Iniziare con un farmaco esistente riduce gli ostacoli del lancio di una sperimentazione clinica per testare l’efficacia della strategia nei pazienti con glioblastoma”, osservano i ricercatori.
I risultati dello studio appaiono in Nature Communications.
“La radioterapia è un trattamento chiave per quasi tutti i pazienti con glioblastoma, ma la resistenza alle radiazioni porta a una ricorrenza del cancro. Quindi, trovare nuovi modi per superare questa resistenza potrebbe aiutare a migliorare i risultati per molti pazienti”, afferma l’autore senior dello studio Daniel Wahl , MD, Ph.D., oncologo e ricercatore presso la Michigan Medicine. “E a causa della varietà di alterazioni genetiche osservate nel glioblastoma, volevamo trovare un modo per superare questa resistenza che avrebbe funzionato attraverso i genotipi”.
Nuovi trattamenti per il glioblastoma sono estremamente necessari. Meno del 5% dei pazienti con glioblastoma vive più di cinque anni dopo la diagnosi e la ricorrenza dopo un primo ciclo di trattamento è quasi inevitabile.
Wahl e il co-autore Yoshie Umemura, MD, assistente Professore di neurologia, stanno avviando uno studio che inizierà presto ad arruolare pazienti.
Perché alcune cellule sono resistenti alle radiazioni?
“Qual è la relazione tra il metabolismo del glioblastoma e la resistenza alla radioterapia? Questa è la domanda centrale con cui abbiamo iniziato lo studio”, afferma Wahl. “Le nostre sperimentazioni ci hanno portato a chiederci quali metaboliti sono correlati alla resistenza alle radiazioni. Cioè, se le cellule vivono dopo il trattamento con radiazioni, hanno più metaboliti in particolare?”.
I ricercatori hanno iniziato esaminando le caratteristiche di 23 linee cellulari di glioblastoma, esaminando i metaboliti prodotti da ciascuna linea cellulare e misurando la loro resistenza alle radiazioni.
Il gruppo ha scoperto che le linee cellulari che erano più resistenti al trattamento con radiazioni avevano anche livelli più elevati di purine, composti biologici che sono noti come i mattoni del DNA e dell’RNA e che possono anche attivare percorsi di segnalazione.
“Questa scoperta è stata molto eccitante perché molte mutazioni genetiche diverse che si verificano nel glioblastoma portano all’attivazione di questo percorso purinico“, afferma Wahl.
Ciò ha suggerito che si potrebbe colpire l’effetto a valle di più mutazioni genetiche nel glioblastoma.
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“Abbiamo ipotizzato che il target di questa attività metabolica potrebbe funzionare nelle cellule tumorali con diversi tipi di mutazioni”.
Una volta che i ricercatori hanno scoperto la correlazione tra alti livelli di purine e resistenza alle radiazioni, hanno iniziato a verificare se i cambiamenti metabolici hanno effettivamente reso le radiazioni meno efficaci.
“Abbiamo trattato le cellule con più purine e sono diventate più resistenti alle radiazioni”, afferma Wahl. “Abbiamo portato via le purine e sono diventate più sensibili alle radiazioni. E abbiamo scoperto che le purine influenzavano la capacità delle cellule di riparare i danni al DNA indotti dalle radiazioni“.
Passando dal laboratorio alla clinica
Per comprendere meglio se il target del metabolismo delle purine potrebbe aiutare a superare la resistenza alla radioterapia nei pazienti, il team ha utilizzato modelli murini di glioblastoma con tumori cresciuti dalle cellule dei pazienti umani.
I ricercatori hanno somministrato ai topi un farmaco chiamato Micofenolato mofetile o MMF che blocca la biosintesi delle purine e che è stato approvato per il trattamento del rigetto del trapianto di organi dal 2000.
“La crescita del tumore è stata moderatamente rallentata nei topi che hanno ricevuto la sola radioterapia o il solo farmaco MMF, ma quasi completamente si è fermata nei topi che hanno ricevuto entrambi“, spiega Wahl. I benefici del farmaco MMF erano simili se i tumori degli animali erano cresciuti nel cervello dei topi o altrove nei loro corpi, dimostrando la capacità del farmaco di penetrare efficacemente nella barriera emato-encefalica, che è fondamentale per il trattamento dei pazienti con cancro al cervello.
“Dal momento che la FDA ha già trovato il farmaco abbastanza sicuro da poter essere utilizzato nei pazienti per uno scopo, questo rende più semplice la creazione di una sperimentazione clinica volta a una seconda malattia”, afferma il ricercatore.
“Alla fine”, aggiunge Wahl,” la ricerca è stata resa possibile dall’ambiente collaborativo e multidisciplinare in cui medici e ricercatori con esperienza nel glioblastoma possono collaborare con altri specialisti del metabolismo del cancro, della modellazione dei dati, per il lancio di nuovi studi clinici”.
Fonte: Nature
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