Glioblastoma-Immagine Credit Public Domain-
I pazienti con glioblastoma, il tipo più mortale di tumore cerebrale primario, possono potenzialmente beneficiare di farmaci immunoterapici chiamati inibitori del checkpoint immunitario che stimolano una risposta immunitaria contro le cellule tumorali.
Tuttavia, possono anche manifestare gonfiore cerebrale o edema cerebrale durante il trattamento.
L’edema cerebrale è attualmente controllato da steroidi che sono altamente immunosoppressivi e quindi contrastano il beneficio dell’immunoterapia. Pertanto, sono urgentemente necessari nuovi farmaci che controllino l’edema in modo sicuro senza causare immunosoppressione.
Una nuova ricerca condotta dai ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) rivela che il farmaco per la pressione sanguigna Losartan può prevenire l’edema indotto dall’immunoterapia.
I risultati, pubblicati su PNAS, indicano che l’assunzione di Losartan può consentire ai pazienti di continuare a ricevere inibitori del checkpoint immunitario senza sviluppare effetti avversi nel cervello.
Attraverso l’uso di modelli murini di cancro, sequenziamento dell’RNA unicellulare, studi sul blocco delle cellule immunitarie e analisi delle scansioni di imaging dei pazienti, gli scienziati hanno dimostrato che l’edema indotto dall’immunoterapia deriva da una risposta infiammatoria che interrompe la barriera emato-tumorale, una modifica della barriera emato-encefalica che si verifica con il cancro al cervello.
Questa risposta coinvolge gli enzimi metalloproteinasi di matrice 14 e 15, che risiedono nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni associati al tumore e inducono la fuoriuscita dei vasi sanguigni a causare l’edema.
Gli esperimenti hanno rivelato che il Losartan può prevenire l’edema correlato all’immunoterapia riducendo l’espressione di questi enzimi.
Losartan ha avuto anche molti altri effetti benefici nell’ambiente tumorale che hanno migliorato la risposta immunitaria antitumorale del corpo.
In combinazione con un inibitore del checkpoint immunitario, il Losartan ha migliorato la sopravvivenza nei modelli murini di glioblastoma nel 20% dei topi, sopravvivenza che è aumentata al 40% se combinato con lo standard di cura che prevede la chemioradioterapia seguita da un intervento chirurgico.
“L’edema cerebrale è di per sé un segno distintivo dei tumori cerebrali primari come il glioblastoma. Nei pazienti con glioblastoma, abbiamo scoperto che il blocco del checkpoint immunitario in media aumenta l’edema cerebrale di circa il 20%. Questo non è solo neurologicamente dannoso per i pazienti; può anche essere letale“, afferma l’autore senior Rakesh K. Jain, Ph.D., Direttore degli EL Steele Laboratories for Tumor Biology presso il Massachusetts General Hospital e Andrew Werk Cook Professor of Radiation Oncology presso la Harvard Medical School.
“La maggior parte dei pazienti che soffrono di edema ricevono steroidi per ridurre il gonfiore del cervello; tuttavia, questi farmaci sono altamente immunosoppressivi e quindi contrastano gli effetti dell’immunoterapia. Pertanto, abbiamo identificato un’opzione farmaceutica praticabile per il controllo dell’edema che sensibilizza anche il microambiente tumorale alla terapia del blocco del checkpoint immunitario”.
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Jain osserva che poiché il Losartan è sicuro, efficace e conveniente, può essere prontamente prescritto insieme all’immunoterapia ai pazienti con glioblastoma.
Basandosi sul loro precedente approccio pubblicato su PNAS nel 2020 per identificare i biomarcatori di risposta all’immunoterapia, il team ha anche identificato i fattori nell’ambiente del tumore che possono prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di tale combinazione.
Fonte:PNAS
