(Glioblastoma.Immagine-Glioblastoma multiforme. Credito: Hellerhoff / Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0).
Sulla base dei risultati di un nuovo studio condotto dal Translational Genomics Research Institute (TGen), parte di City of Hope, è prevista una sperimentazione clinica che, in caso di successo, potrebbe portare all’approvazione della FDA del primo nuovo trattamento farmacologico per il glioblastoma, il tipo più comune e aggressivo di cancro al cervello, dopo più di un decennio.
Utilizzando la medicina di precisione per selezionare solo i partecipanti con una specifica “firma di vulnerabilità” genomica, i ricercatori prevedono che il nuovo trattamento potrebbe aiutare fino a un terzo di tutti i pazienti con glioblastoma. Si stima che circa 18.000 americani moriranno quest’anno di cancro al cervello, la settima causa di morte per cancro della nazione.
I risultati di uno studio preclinico pubblicato su Neuro-Oncology suggeriscono che la combinazione di farmaci di MLN4924, nota anche come Pevonedistat, quando somministrata in combinazione con un secondo farmaco chiamato Etoposide, potrebbe aiutare i pazienti con glioblastoma le cui cellule tumorali hanno perso PTEN, un gene oncosoppressore.
Il sequenziamento genomico di campioni di tessuto derivati dal paziente ha mostrato che quei campioni con una perdita di PTEN hanno anche mostrato un picco nell’espressione di un gene chiamato TOP2A, che la ricerca suggerisce resiste all’efficacia di MLN4924. Utilizzando l’Etoposide per bloccare TOP2A, i ricercatori ritengono che le cellule di glioma saranno sufficientemente indebolite da consentire a MLN4924 di uccidere il cancro.
“Sono molto incoraggiato”, ha affermato Michael Berens, Ph.D., capo del Glioma Research Lab di TGen e uno degli autori senior dello studio. “Non c’è stato un nuovo farmaco approvato per il glioblastoma in 13 anni. Conoscere i pazienti giusti da arruolare nella sperimentazione clinica, attraverso lo studio delle caratteristiche molecolari dei tumori sensibili e resistenti, e curare solo i pazienti i cui tumori hanno la firma di vulnerabilità, dovrebbe metterci sulla strada per un nuovo trattamento farmacologico approvato”.
L’ultimo farmaco a ricevere l’approvazione della FDA per il glioblastoma è stato l’Avastin nel 2009. La sopravvivenza media dei pazienti per il glioblastoma rimane bloccata a circa 15-18 mesi.
Combinazione di farmaci dopo 10 anni di lavoro
L’identificazione di MLN4924/Pevonedistat è nata da uno screening ad alto rendimento quasi un decennio fa di oltre 100.000 farmaci diversi, cercando di trovare una molecola efficace che fosse anche abbastanza piccola da passare attraverso la rete protettiva di capillari extra-piccoli che circonda il cervello, formando la cosiddetta barriera ematoencefalica.
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Da quegli screening iniziali, i ricercatori hanno identificato quattro farmaci: triossido di arsenico, metossiammina, Selinexor e MLN4924/Pevonedistat. I primi tre farmaci sono già stati sottoposti a studi clinici per pazienti con glioblastoma, ma sono stati considerati fallimenti perché non hanno allungato sostanzialmente la sopravvivenza di un numero sufficiente di pazienti. Tuttavia, il Dottor Berens ha notato che hanno funzionato per una piccola percentuale di pazienti con particolari profili genomici. Pevonedistat, originariamente sviluppato per un’altra malattia, non è mai stato testato in pazienti con glioblastoma.
Il Dr. Berens e il suo team stanno pianificando una serie di studi clinici in siti in tutta la nazione che testeranno la sicurezza e l’efficacia di MLN4924/Pevonedistat con Etoposide. Quella combinazione di farmaci, insieme ad almeno altri tre, sarà testata nel Glioblastoma Umbrella Signature Trial (GUST). Un abstract del progetto è stato presentato il 13 aprile al meeting annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) a New Orleans.
“Il nostro uso di più firme di vulnerabilità nello studio GUST dimostrerà come un modello di medicina di precisione può supportare un test clinico efficiente per malattie, come il glioblastoma, che sono caratterizzate da mutazioni multiple che provocano più tipi di tumore”, ha affermato il Professore Associato Patrick Pirrotte, Ph.D., Direttore del Centro collaborativo di TGen per la spettrometria di massa traslazionale e uno degli autori dello studio.
“Questo studio ha sfruttato tecnologie genomiche all’avanguardia – trascrittomica (RNA) e proteomica – per identificare come la perdita del soppressore tumorale PTEN colpisce le cellule di glioblastoma trattate con MLN4924″, ha affermato il Dott. Pirrotte. “La proteomica è stata la chiave per scoprire l’aumento della proteina espressa da TOP2A, che ha portato all’uso raccomandato di Etoposide in combinazione con MLN4924”.
Fonte:Neuro-Oncology
