Immagine: Brain tumor. Credit: UTW.
“Una combinazione di agenti immunoterapici che incoraggia alcune cellule immunitarie a fagocitare le cellule tumorali e avvisare le altre di attaccare il tumore, mette i topi con un tipo mortale di cancro al cervello chiamato glioblastoma in remissione a lungo termine”, suggerisce un nuovo studio condotto dagli scienziati della UT Southwestern Medical Center.
La scoperta, pubblicata online il 20 marzo 2020, su Nature Communications, potrebbe portare a nuove terapie che potrebbero prolungare in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma, sopravvivenza che si attesta in media a 15 mesi dopo la diagnosi anche con le attuali terapie all’avanguardia.
Il sistema immunitario ha due rami: l’immunità innata, un sistema evolutivamente più vecchio che analizza continuamente il corpo e rimuove invasori stranieri come batteri o virus spesso “mangiandoli” in un processo chiamato fagocitosi e l’immunità adattativa che fornisce una risposta più mirata e più forte basata sulla memoria acquisita dalla precedente esposizione a un agente patogeno. Questi rami si sovrappongono in qualche modo: ad esempio, il sistema immunitario innato addestra quello adattivo su dove concentrare i suoi sforzi usando i potenziali agenti patogeni che incontra.
Negli ultimi anni, i ricercatori hanno avuto un notevole successo sfruttando il sistema immunitario per combattere alcuni tumori, sviluppando diversi farmaci che hanno notevolmente esteso la sopravvivenza. “Tuttavia”, spiega il leader dello studio Wen Jiang, MD, Ph.D., assistente Professore di oncologia presso la UT Southwestern Medical Center, “questi sforzi si sono concentrati principalmente sull’immunità adattativa”.
Alcuni prodotti farmaceutici in via di sviluppo mirano a potenziare l’azione del sistema immunitario innato contro il cancro, bloccando CD47, una proteina che molte cellule tumorali mostrano sulla loro superficie e che funziona come un segnale “non mangiarmi” rivolto al sistema immunitario.
Il glioblastoma (GBM) – la più comune neoplasia primaria del sistema nervoso centrale negli adulti e un tumore che Jiang tratta frequentemente in clinica – spesso mostra quantità sostanzialmente elevate di CD47 sulla sua superficie delle cellule tumorali, con quantità più elevate che generalmente suggeriscono risultati peggiori per i pazienti. “Ma questi farmaci hanno avuto risultati contrastanti negli studi clinici“, dice Jiang, “sebbene abbiano mostrato risultati promettenti per i tumori del sangue, come le leucemie, le loro prestazioni per i tumori solidi sono state deludenti”.
Cercando di aumentare la sopravvivenza per i pazienti con GBM, Jiang e i suoi colleghi hanno cercato modi non solo per incoraggiare le cellule immunitarie innate a fagocitare le cellule GBM, ma per distruggere direttamente queste cellule oltre che formare il sistema immunitario adattivo per continuare l’attacco.
I ricercatori hanno prima testato il modo in cui gli anticorpi monoclonali CD47 – proteine che si attaccano e mascherano CD47 – funzionano su cellule GBM coltivate nelle piastre di Petri con cellule immunitarie innate chiamate fagociti. Sebbene questo agente abbia aumentato il consumo delle cellule tumorali da parte dei fagociti, “l’attività non è stata troppo sorprendente”, afferma Jiang. “Non era niente di cui vantarsi”.
Successivamente, lui e i suoi colleghi hanno testato sulle cellule tumorali. un farmaco chiamato Temozolomide (TMZ), un farmaco vecchio di dieci anni che è alla base della maggior parte dei protocolli di trattamento GBM, per aumentare il segnale “di fagocitosi”. Il farmaco attiva le risposte allo stress nelle cellule tumorali che aumentano la probabilità del sistema immunitario di eliminarle. “Sebbene questo farmaco abbia anche aumentato il consumo delle cellule tumorali attraverso l’attività dei fagociti, questi risultati sono stati anche poco brillanti”, afferma Jiang, anch’egli membro del Centro per il cancro globale Harold C. Simmons di Southwestern.
Jiang e i suoi colleghi hanno quindi ragionato che, poiché questi due prodotti farmaceutici operano utilizzando meccanismi completamente diversi, potrebbero ottenere più di una risposta se combinati. Abbastanza sicura, quando hanno somministrato entrambi gli agenti insieme, la combinazione sembrava lavorare in sinergia, spingendo i fagociti a mangiare molte più cellule GBM rispetto a entrambi i farmaci usati da soli. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che una volta che i fagociti avevano fagocitato le loro prede cancerose, hanno usato componenti di queste cellule tumorali per innescare le cellule T del sistema immunitario – le cellule immunitarie adattive primarie che combattono i tumori – per uccidere più cellule GBM.
Quando i ricercatori hanno testato questa terapia di combinazione in un modello murino di GBM, la terapia ha ridotto con successo i tumori e prolungato la vita. Tuttavia, nel tempo, le cellule tumorali hanno sviluppato un modo diverso di eludere il sistema immunitario aumentando la loro produzione di una proteina chiamata PD-L1, che le protegge dagli attacchi delle cellule T. Contrastando questa mossa, i ricercatori hanno aggiunto alla combinazione, un anticorpo contro questa proteina chiamato anti-PD-1. Insieme, questo regime in tre parti — anticorpi anti-CD47, TMZ e anticorpi anti-PD-1 — ha notevolmente aumentato la sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma.
“Circa il 55 percento di questi animali non è morto nel corso dello studio, uno scenario simile alla remissione a lungo termine nei pazienti”, afferma Jiang. Lui e i suoi colleghi sperano di testare presto questo approccio nell’uomo in una sperimentazione clinica.
“Se una nuova terapia prolunga la sopravvivenza anche di uno o due mesi, è considerata una terapia di successo“, afferma Jiang. “Qui, stiamo parlando potenzialmente di una percentuale significativa di pazienti che potrebbero essere curati. Combinare il sistema immunitario innato e adattivo potrebbe rivelarsi un progresso importante per il glioblastoma“.
Fonte: Nature Communications (2020)
