I ricercatori dell’Università di Manchester hanno fatto un’importante scoperta che potrebbe aiutare gli scienziati a capire la causa della paraplegia e dell’epilessia in alcuni malati.
Lo studio ha indicato mutazioni in un gene che codifica per un enzima coinvolto nella sintesi di un lipide chiave della membrana che è particolarmente abbondante nel cervello.
La scoperta potrebbe contribuire allo sviluppo di trattamenti per le persone con le mutazioni e le persone con disturbi correlati.
Paraplegie spastiche ereditarie
Paraplegie spastiche ereditarie (HSP) è un termine generale per un gruppo di disturbi neurologici degenerativi ereditari che colpiscono i motoneuroni superiori e causano debolezza e rigidità nei muscoli delle gambe.
Nel cervello e nel midollo spinale, i motoneuroni superiori inviano segnali ai motoneuroni inferiori, che a loro volta inviano segnali ai muscoli. nelle HSP, questi neuroni motori superiori degenerano gradualmente e i muscoli non riescono a ricevere i messaggi corretti.
Ciò provoca progressiva spasticità e debolezza muscolare delle gambe. Aumentare la rigidità delle gambe significa che i pazienti alla fine hanno difficoltà a camminare.
Se la HSP colpisce solo la parte inferiore del corpo, la malattia viene definita come semplice o pura, ma se altri sistemi del corpo sono interessati, la HSP viene classificata come complessa o complicata. Il coinvolgimento di questi sistemi porta a ulteriori sintomi tra cui atassia, epilessia, perdita dell’udito, visione alterata, cognizione compromessa e neuropatia periferica.
Attualmente, non ci sono trattamenti disponibili che possono prevenire, rallentare o invertire la HSP e i sintomi sono gestiti con farmaci e fisioterapia.
Diverse mutazioni genetiche sono state collegate allo sviluppo della HSP, ma in un numero sostanziale di casi la causa sottostante non è nota.
I ricercatori scoprono una nuova mutazione genetica
Come riportato nella rivista Brain
, Siddharth Banka e i colleghi di Amsterdam hanno ora stabilito una nuova causa genetica del complesso HSP.
Banka è Clinical Senior Lecturer presso l’Università di Manchester e Consultant Clinical Geneticist presso Saint Mary’s Hospital, Manchester University NHS Foundation Trust (MFT). Il gruppo che guida ha utilizzato una combinazione di genomica, studi clinici e funzionali per studiare le potenziali cause della malattia in pazienti con condizioni genetiche irrisolte.
Il team ha eseguito un’analisi genetica di cinque individui con paraparesi spastica (paralisi parziale degli arti inferiori) o tetraparesi (paralisi completa del corpo dal collo in giù), epilessia e progressiva atrofia cerebrale e cerebellare. L’ analisi ha rivelato che la HSP complessa è causata da mutazioni in un gene chiamato PCYT2 che lo rendono meno attivo.
Vedi anche, Identificate le mutazioni genetiche che causano la paraplegia spastica ereditaria.
PCYT2 codifica un enzima chiamato phosphoethanolamine cytidylyltransferase (ET), che viene utilizzato per sintetizzare un lipide della membrana cellulare chiamato fosfatidiletanolamina, uno dei lipidi di membrana più abbondanti nel corpo e particolarmente abbondante nel cervello.
Il team ha studiato gli effetti dell’HSP confrontando il pesce zebra con l’attività PCYT2 normale o ridotta e i campioni di cellule prelevati da pazienti affetti dalla malattia.
I ricercatori hanno scoperto che i tassi di sopravvivenza tra i pesci zebra con attività PCYT2 normale o ridotta erano significativamente più alti rispetto ai pesci con un knockout completo di PCYT2 . Ciò ha portato Banka e colleghi a concludere che la completa perdita di attività della PCYT2 è probabilmente “incompatibile con la vita dei vertebrati”.
Questa conoscenza potrebbe portare a nuovi trattamenti
“Abbiamo creato mutazioni nel gene PCYT2 nel pesce zebra per studiare questa malattia in modo più dettagliato. Questa conoscenza contribuirà allo sviluppo di trattamenti per la carenza di PCYT2 e altri disturbi correlati ,” dice John McDermott, specialista in genetica clinica presso MFT.
I collaboratori di Amsterdam hanno anche identificato firme biochimiche anormali nei fibroblasti di pazienti che hanno donato campioni di sangue.
“Utilizzando i fibroblasti dei pazienti, abbiamo dimostrato che queste varianti sono ipomorfe, provocano livelli di proteina ET alterati, ma residui e una concomitante ridotta attività enzimatica”, scrive il team.
I ricercatori sperano che un giorno queste firme possano essere utilizzate come biomarcatori per diagnosticare i pazienti con questa condizione.
Combinazione di ruoli accademici e clinici
Banka afferma che essere in grado di combinare il suo ruolo di ricercatore accademico e il suo ruolo di clinico è stato fondamentale nel fare questa scoperta:
“Il Saint Mary’s Hospital è uno dei principali NHS e fornitori di servizi genomici su larga scala, riconosciuti a livello internazionale. Essere in grado di combinare il mio ruolo clinico in ospedale, con la mia ricerca accademica presso l’Università di Manchester, è stato cruciale per questo risultato”, dice il ricercatore che aggiunge che il legame tra il mondo accademico e il servizio sanitario nazionale significa che il team può tradurre la ricerca in clinica a beneficio dei pazienti.
“L’identificazione di un numero maggiore di pazienti in futuro aiuterà a comprendere meglio gli effetti dell’HSP”, aggiunge Banka.
I ricercatori sperano che lo studio del gene PCYT2 aiuterà i ricercatori a comprendere altri tipi di HSP e altre condizioni neurodegenerative.
