Immagine: HIV che infetta una cellula umana. Credito: NIH
Gli scienziati sanno da tempo che anche di fronte alla terapia antiretrovirale, alcuni virus dell’HIV rimangono per sempre nelle persone infette, nascondendosi in piccoli serbatoi di cellule del sistema immunitario. Quando questi individui interrompono la terapia, il virus si riavvia quasi sempre rapidamente dai serbatoi, causando la ricomparsa di sintomi mortali.
Questi serbatoi rimangono il principale ostacolo alla cura dell’HIV / AIDS. Ma al momento non esiste un modo semplice per colpire le cellule del serbatoio per l’eliminazione. Né gli scienziati possono estrarre efficacemente le cellule del serbatoio dai pazienti per studiarle e, in definitiva, trovare il modo di controllarle. Il motivo è che il virus in queste cellule è silenzioso. Di conseguenza, le cellule non portano sulle loro superfici le proteine virali che le renderebbero facili da trovare. Gli scienziati hanno quindi cercato altri mezzi per individuare le cellule del serbatoio.
In un recente articolo su PLOS Pathogens, la famosa scienziata di Gladstone Nadia Roan, Ph.D. e il suo team descrivono una classe di cellule che supportano preferibilmente l’infezione latente da HIV. Queste cellule sono caratterizzate da una proteina di superficie chiamata CD127 e si trovano in tessuti come i linfonodi. “I nostri risultati suggeriscono che le cellule CD127 potrebbero essere una popolazione importante da prendere in considerazione per una cura per l’HIV”, afferma Roan, che è anche Professore associato di urologia presso l’UC San Francisco. Inoltre, gli scienziati possono potenzialmente utilizzare la proteina CD127 per isolare le cellule del serbatoio dai pazienti e studiare ciò che li rende in grado di silenziare il virus e occasionalmente riattivarlo.
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Un nuovo serbatoio?
L’HIV prende di mira le cellule immunitarie note come cellule T che risiedono principalmente nei tessuti come linfonodi e tonsille. Tuttavia, gli studi sull’infezione da HIV si sono ampiamente concentrati sulle cellule T circolanti nel sangue, a cui è relativamente facile accedere: i volontari hanno maggiori probabilità di sottoporsi a un prelievo di sangue rispetto a una biopsia tissutale. Ma concentrarsi sulle cellule T presenti nel sangue probabilmente sta dando agli scienziati una visione distorta della composizione del serbatoio.
Roan e il suo team, al contrario, hanno studiato l’infezione da HIV usando campioni di tessuto. In un precedente lavoro, il suo team ha esposto le cellule tonsillari all’HIV in laboratorio per vedere quali erano le più sensibili alle infezioni. Utilizzando una varietà di approcci sperimentali, il team ha scoperto che le cellule tonsillari con la proteina di superficie CD127 assorbivano efficacemente il virus dell’HIV, ma solo raramente lo lasciavano replicare. Al contrario, un altro tipo di cellule tonsillari, che trasportavano CD57 sulla loro superficie, supportava prontamente un’infezione produttiva.
Ciò era intrigante, ma non significava necessariamente che le CD127 fossero cellule di riserva. “Dopo che l’HIV è entrato in una cellula, la cellula ha ancora modi per sfuggire alle infezioni”, afferma Feng Hsiao, ex ricercatore associato nel laboratorio di Roan e co-primo autore del presente studio. “Un modo è impedire al virus di copiare il suo genoma. A differenza del genoma delle cellule umane, il genoma dell’HIV è composto da RNA. Uno dei primi compiti del virus quando entra in una cellula è quello di fare copie del DNA del suo genoma dell’RNA, usando un enzima virale chiamato trascrittasi inversa”.
Le cellule possono ostacolare questo passaggio attivando un enzima chiamato SAMHD1 che esaurisce le riserve di blocchi di cui il virus ha bisogno per copiare il suo genoma. Ci sono alcune prove che questo meccanismo potrebbe essere in gioco nelle cellule del sangue. Tuttavia, nel loro lavoro attuale, Roan e il suo team hanno scoperto che l’eliminazione di SAMHD1 mediante manipolazione genetica non ha permesso alle cellule CD127 di sfornare virus, anche se ha aumentato la produzione virale da parte delle cellule CD57. “Questo ci ha suggerito che le cellule CD127 hanno bloccato il virus in una fase successiva del suo ciclo di vita”, afferma Julie Frouard, Ph.D., studiosa post-dottorato nel laboratorio di Roan e l’altra prima autrice dello studio.
Una preferenza per l’infezione latente
Il prossimo passo per il virus è integrare una copia del suo genoma nel DNA della cellula ospite. Una volta lì, i geni virali possono sfruttare il meccanismo cellulare per produrre le proprie proteine, che assemblano nuove particelle virali che possono infettare altre cellule. Le cellule del serbatoio ospitano il materiale genetico dell’HIV integrato nei loro genomi, anche se in qualche modo lo zittiscono. La mobilitazione occasionale di questo materiale consente il rilascio di virus infettivo. Le cellule tonsillari CD127 hanno permesso l’integrazione del genoma dell’HIV? Per rispondere a questa domanda, gli scienziati hanno estratto il genoma delle cellule CD127 e CD57 che erano state esposte al virus in laboratorio. Utilizzando strumenti genetici in grado di rilevare in modo specifico le sequenze di DNA virale integrate, hanno scoperto che entrambi i tipi di cellule ospitavano copie del genoma del virus, anche se le cellule CD127 producevano molto meno virus rispetto alle cellule CD57. Le cellule CD127 sembravano favorire un’infezione latente.
Eppure, il virus integrato nelle cellule CD127 non viene messo a tacere per sempre. Roan e il suo team hanno scoperto che trattando le cellule CD127 latentemente infette con agenti noti per stimolare le cellule T, potevano indurre le cellule a riattivare il virus. Quindi, le cellule del tessuto CD127 potrebbero benissimo fungere da cellule di riserva nel corpo, mantenendo il virus inattivo per la maggior parte del tempo, ma in grado di attivarlo occasionalmente e rilasciare i semi di un nuovo ciclo di infezione. “La capacità di un tipo specifico di cellula T del tessuto di supportare preferibilmente l’infezione latente è molto intrigante e può insegnarci molto su come il serbatoio del tessuto viene inizialmente istituito”, afferma Roan.
Controllo del serbatoio
Fino a che punto le cellule CD127 sono un componente importante del serbatoio nelle persone affette da HIV in attesa di studi di follow-up che analizzano queste cellule da più siti di tessuti? Gli studi preliminari del team di Roan sono incoraggianti, in quanto dimostrano che il marker CD127 sulla superficie delle cellule può effettivamente essere utilizzato per purificare abbastanza cellule di tessuto infetto da individui infetti da consentire ulteriori analisi. Nel frattempo, “le cellule tonsillari CD127 esposte all’HIV in vitro forniscono un nuovo modello per studiare la latenza virale nei tessuti”, afferma Roan.
Roan e il suo team hanno già iniziato ad analizzare ciò che rende le cellule CD127 particolarmente inclini alle infezioni silenziose. Confrontando tutti i geni espressi nelle cellule tonsillari CD127 e CD57, hanno trovato prove che le cellule CD127 sono in uno stato di quiescenza che può impedire l’espressione dei geni del virus. Inoltre, hanno anche scoperto che i prodotti genici del virus, o RNA, non sono stati sottoposti all’elaborazione necessaria che avrebbe permesso loro di produrre proteine virali.
“In definitiva, la nostra speranza è che i meccanismi che abbiamo scoperto possano essere sfruttati per controllare il serbatoio latente e avvicinarci alla realizzazione di una cura per l’HIV”, afferma Roan.
