Immagine: flora normale dell’intestino tenue, illustrazione 3D. Credito di immagine: Kateryna Kon / Shutterstock.
Circa 1 milione di persone negli Stati Uniti sono affette da colite ulcerosa, una grave malattia del colon che non ha cura e la cui causa è oscura. Ora, uno studio condotto dai ricercatori della Stanford University School of Medicine ha legato la condizione a un microbo mancante. Il microbo produce metaboliti che aiutano a mantenere l’intestino sano.
“Questo studio ci aiuta a comprendere meglio la malattia”, ha affermato Aida Habtezion, MD, Professore associato di gastroenterologia ed epatologia. “Speriamo che ci porti anche a essere in grado di trattarla con un metabolita prodotto naturalmente che è già presente in grandi quantità in un intestino sano”.
Quando i ricercatori hanno confrontato due gruppi di pazienti – un gruppo con colite ulcerosa, l’altro con una rara condizione non infiammatoria – che avevano subito una identica procedura chirurgica correttiva, hanno scoperto che una particolare famiglia di batteri era esaurita in pazienti con colite ulcerosa. ” Questi pazienti erano anche carenti di una serie di sostanze antinfiammatorie prodotte dai batteri”, riferiscono gli scienziati.
Un documento che descrive i risultati della ricerca è stato pubblicato online il 25 febbraio su Cell Host & Microbe. Habtezion è l’autore senior dello studio. La paternità principale è condivisa da Sidhartha Sinha, MD, assistente Professore di gastroenterologia ed epatologia, e dal ricercatore post dottorato Yeneneh Haileselassie, Ph.D.
“La scoperte solleva la prospettiva che integrare i pazienti con colite ulcerosa con quei metaboliti mancanti – o forse un giorno ripristinare i batteri che vivono nell’intestino che li producono – potrebbero effettivamente curare l’infiammazione intestinale in questi pazienti e forse in quelli con una condizione correlata chiamata morbo di Crohn”, ha detto Habtezion.
Uno studio clinico per determinare se quei metaboliti, chiamati acidi biliari secondari, sono efficaci nel trattamento della malattia è ora in corso alla Stanford.
Chirurgia spesso richiesta
La colite ulcerosa è una condizione infiammatoria in cui il sistema immunitario attacca i tessuti nel retto o nel colon. I pazienti possono soffrire di forti emorragie, diarrea, perdita di peso e, se il colon diventa sufficientemente perforato, sepsi potenzialmente letale. Non esiste una cura nota. Mentre i farmaci immunosoppressori possono tenere a bada la colite ulcerosa, mettono i pazienti ad un aumentato rischio di cancro e infezioni. Inoltre, non tutti i pazienti rispondono al trattamento e anche quando un farmaco immunosoppressore funziona inizialmente, la sua efficacia può svanire con il tempo. Circa uno su cinque pazienti affetti da colite ulcerosa progrediscono al punto in cui richiedono una colectomia totale, la rimozione chirurgica del colon e del retto, seguita dal riposizionamento dell’estremità inferiore dell’intestino tenue per formare una sacca a forma di J che funge da retto.
Questi “pazienti con sacca” possono condurre una vita abbastanza normale. Tuttavia, ben la metà svilupperà pouchite (una delle piu’ comuni complicanze dopo intervento chirurgico di proctocolectomia), un ritorno dell’infiammazione e dei sintomi che hanno manifestato nelle loro condizioni iniziali.
Il nuovo studio è iniziato con un’osservazione clinica. “I pazienti con una rara condizione genetica chiamata poliposi adenomatosa familiare o FAP, sono a rischio estremamente elevato di cancro al colon”, ha detto Habtezion. “Per evitare ciò, subiscono la stessa identica procedura chirurgica dei pazienti con colite ulcerosa refrattaria“. Tuttavia, i pazienti con sacca FAP raramente, se non mai, sperimentano gli attacchi infiammatori del loro tratto digestivo inferiore rimanente. Gli scienziati della Stanford hanno deciso di scoprire perché. Il loro primo indizio risiedeva in una grande differenza nei livelli di un gruppo di sostanze chiamate acidi biliari secondari nell’intestino di sette pazienti con FAP rispetto a 17 pazienti con colite ulcerosa che avevano subito un intervento chirurgico. I ricercatori hanno misurato questi livelli di metaboliti esaminando i campioni di feci dei partecipanti. Gli acidi biliari primari sono prodotti nel fegato, immagazzinati nella cistifellea e rilasciati nel tratto digestivo per aiutare a emulsionare i grassi. La stragrande maggioranza degli acidi biliari primari secreti viene assorbita nell’intestino, dove i batteri residenti eseguono una serie di operazioni enzimatiche per convertirli in acidi biliari secondari.
Ricerche precedenti hanno suggerito, senza molta elaborazione o follow-up, che gli acidi biliari secondari si esauriscono nei pazienti con colite ulcerosa e in quelli con una condizione correlata, la malattia di Crohn, in cui l’infiammazione che distrugge i tessuti può verificarsi sia nel colon che nell’intestino tenue .
I ricercatori hanno confermato che i livelli dei due acidi biliari secondari più importanti, l’acido desossicolico e l’acido litocolico, erano molto più bassi nei campioni di feci prelevati dai pazienti con colite ulcerosa rispetto ai pazienti con sacca FAP. Chiaramente, la procedura chirurgica non aveva causato l’esaurimento.
Diversità microbica ridotta
Questi risultati si rispecchiano nell’osservazione degli scienziati secondo cui la diversità microbica nei campioni di pazienti con colite ulcerosa era ridotta. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che una singola famiglia batterica – Ruminococcaceae – era marcatamente sottorappresentata nei pazienti con colite ulcerosa rispetto ai pazienti con sacca FAP. Un’analisi genomica di tutti i batteri intestinali nei partecipanti ha mostrato che anche i geni per la produzione di enzimi che convertono gli acidi biliari primari in acidi biliari secondari erano sottorappresentati. Le ruminococcaceae, ma pochi altri batteri intestinali, sono portatori di quei geni.
“Tutte le persone sane hanno Ruminococcaceae nel loro intestino”, ha detto Habtezion. “Ma nei pazienti con colite ulcerosa, i membri di questa famiglia erano significativamente impoveriti”.
In tre diversi modelli murini di colite, i ricercatori hanno dimostrato che l’integrazione con acido litocolico e acido desossicolico ha ridotto l’infiltrazione da parte delle cellule immunitarie infiammatorie e i livelli di diverse proteine e sostanze chimiche di segnalazione infiammatoria nell’intestino dei topi. Gli integratori hanno anche mitigato i classici sintomi della colite nei topi, come perdita di peso o segni di patologia del colon. Tutti e tre i modelli di topo sono considerati rappresentativi non solo della colite ulcerosa, ma della malattia infiammatoria intestinale in generale, una categoria che include anche la malattia di Crohn. “Quindi i risultati potrebbero valere anche per i pazienti con malattia di Crohn”, ha affermato Habtezion.
In uno studio di Fase 2 in corso a Stanford, Sinha, Habtezion e i loro colleghi stanno studiando gli effetti anti-infiammatori, in pazienti con colite ulcerosa di età compresa tra 18 e 70 anni, dell’ integrazione orale con acido ursodesossicolico, un acido biliare secondario naturale approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della sclerosi biliare primaria e per la gestione dei calcoli biliari.
