Immagine: Public Domain.
I ricercatori della University Health Network e dell’Università di Toronto hanno identificato elementi di DNA antichi e silenziosi sepolti nei nostri genomi che, una volta riattivati, possono avviare una potente risposta immunitaria per uccidere le cellule del cancro del colon-retto.
I ricercatori hanno anche scoperto un enzima chiave che le cellule tumorali umane utilizzano per prevenire quella risposta immunitaria. Lo studio mostra che l’inibizione di questo enzima rende le cellule tumorali più sensibili alle nuove terapie farmacologiche che inducono la mimica virale nei topi. Il mimetismo virale fa sì che le cellule tumorali si comportino come se fossero state infettate, attivando così il sistema immunitario per combattere il cancro come un’infezione.
I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Nature.
“Gli esseri umani hanno acquisito una serie di elementi ripetitivi ‘silenziosi‘ nel DNA nel corso di milioni di anni di evoluzione, ma non è chiaro perché o a cosa servano”, afferma Daniel De Carvalho, Professore associato di biofisica medica presso la Facoltà di Temerty di Medicina e scienziato senior presso il Princess Margaret Cancer Center.
“In qualità di ‘archeologi del genoma‘, ci siamo proposti di identificare la funzione di queste reliquie del DNA e abbiamo scoperto che nelle giuste condizioni possono essere riattivate e stimolare il nostro sistema immunitario“.
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I primi autori dello studio sono i ricercatori post-dottorato Parinaz Mehdipour e Sajid Marhon, così come Ilias Ettayebi, ex tecnico di ricerca nel laboratorio di De Carvalho e ora studente di medicina presso l’U of T.
L‘enzima che alcune cellule cancerose utilizzano per segnalare il sistema immunitario e minarne la risposta è chiamato ADAR1. La scoperta di ADAR1 spiega come alcune cellule cancerose attivano una difesa e si proteggono dalla risposta immunitaria.
“Questi risultati aprono un nuovo campo di terapie contro il cancro”, afferma De Carvalho. “Ci danno l’opportunità di sfruttare questi antichi elementi ripetitivi del DNA per combattere il cancro“.
La modulazione della risposta immunitaria contro le cellule tumorali è una delle aree in più rapida evoluzione ed eccitanti nell’oncologia clinica.
I ricercatori hanno fatto diverse scoperte chiave sull’interazione del sistema immunitario con il cancro che hanno portato a nuovi farmaci immunoterapici, ma una grande percentuale di pazienti affetti da cancro non risponde ancora alla sola immunoterapia.
Nella precedente scoperta di De Carvalho del mimetismo virale, i farmaci epigenetici hanno dimostrato di riattivare elementi ripetitivi del DNA e portare alla produzione di RNA a doppio filamento, un modello molecolare che si osserva anche a seguito di infezione virale. Questo porta a una risposta antivirale diretta specificamente contro le cellule tumorali.
Nel presente documento, i ricercatori hanno identificato gli specifici elementi ripetitivi del DNA antico come SINE (Short Interspersed Nuclear Elements). Questi SINE di solito giacciono silenziosi nel nostro genoma, con effetti poco noti.
Tuttavia, se attivati da nuovi farmaci epigenetici, questi SINES producono RNA a doppio filamento – un marker di infezione – e possono infine innescare una risposta immunitaria innata. De Carvalho paragona questa risposta a un antico pugnale che può essere usato contro il cancro.
Ma le cellule tumorali sono astute e si sono evolute per eludere il rilevamento da parte del sistema immunitario, anche quando le antiche sequenze di DNA sono attivate.
Carvalho e il suo team hanno scoperto che le cellule tumorali reagiscono producendo più enzima ADAR1, che distrugge l’RNA a doppio filamento prodotto dal DNA antico. Ciò impedisce alle cellule tumorali di attivare il sistema immunitario.
I ricercatori hanno continuato a dimostrare che l’eliminazione di ADAR1 dalle cellule tumorali le rende vulnerabili ai farmaci epigenetici che inducono la risposta antivirale.
“Poiché l’attività ADAR1 è enzimatica, il nostro lavoro fornisce un nuovo entusiasmante obiettivo per gli sforzi di sviluppo di una classe completamente nuova di farmaci che potrebbero sfruttare queste antiche armi nel nostro genoma”, afferma De Carvalho.
Fonte: Università di Toronto
