Gli acidi biliari – i succhi che dissolvono il grasso, prodotti dal fegato e dalla cistifellea – potrebbero anche svolgere un ruolo nell’immunità e nell’infiammazione?
I risultati dei due studi, entrambi condotti su topi, mostrano che gli acidi biliari promuovono la differenziazione e l’attività di diversi tipi di cellule T coinvolte nella regolazione dell’infiammazione e legate a condizioni infiammatorie intestinali. Rivelano anche che i microbi intestinali sono fondamentali per convertire gli acidi biliari in molecole di segnalazione immunitaria.
Il lavoro suggerisce possibili percorsi terapeutici per modulare l’infiammazione intestinale, un processo che sta alla base dello sviluppo di condizioni autoimmuni come la malattia infiammatoria intestinale, comunemente indicata come IBD.
Il primo studio, condotto dall’immunologo Jun Huh e pubblicato il 27 novembre su Nature, rivela che gli acidi biliari esercitano il loro effetto immunomodulante interagendo con le cellule immunitarie nell’intestino. Una volta che gli acidi biliari lasciano la cistifellea e completano i loro compiti di scioglimento dei grassi, si fanno strada nel tratto digestivo dove vengono modificati in molecole immunoregolatorie dai batteri intestinali. Gli acidi biliari modificati attivano quindi due classi di cellule immunitarie: cellule T regolatorie (Tregs) e cellule T helper effettrici, in particolare Th17, ciascuna responsabile della modulazione della risposta immunitaria frenando o promuovendo l’infiammazione.
In condizioni normali, i livelli di cellule Th17 proinfiammatorie e di cellule Treg antinfiammatorie si bilanciano, mantenendo un grado di protezione contro i patogeni senza causare troppe infiammazioni dannose per i tessuti. Queste cellule svolgono un ruolo chiave nel contesto dell’infezione intestinale. Le cellule Th17 accendono l’infiammazione per placare l’infezione, mentre i Tregs frenano l’infiammazione una volta che la minaccia si è attenuata. Senza restrizioni, l’attività di Th17 può anche portare a un’infiammazione aberrante che favorisce la malattia autoimmune e danneggia l’intestino.
Nei loro esperimenti, i ricercatori hanno usato cellule T di topo indifferenziate e le hanno esposte a vari metaboliti degli acidi biliari uno alla volta. Gli esperimenti hanno dimostrato che due molecole separate di acido biliare esercitavano effetti diversi sulle cellule T: una molecola promuoveva la differenziazione di Treg, mentre un’altra molecola inibiva la differenziazione delle cellule Th17. Quando i ricercatori hanno somministrato ciascuna molecola ai topi, hanno osservato che le cellule Th17 e Treg degli animali diminuivano e aumentavano di conseguenza. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i due sottoprodotti dell’acido biliare sono presenti anche nelle feci umane, comprese le feci di persone con IBD, una scoperta che suggerisce che lo stesso meccanismo sia in gioco negli esseri umani.
“I nostri risultati identificano un importante meccanismo regolatorio dell’immunità intestinale, dimostrando che i microbi nel nostro intestino possono modificare gli acidi biliari e trasformarli in regolatori dell’infiammazione“, ha affermato Huh, assistente Professore di immunologia presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS.
Se affermati in ulteriori studi, i risultati di questo studio possono favorire lo sviluppo di terapie che colpiscono le cellule Treg e Th17per controllare l’infiammazione e curare le malattie autoimmuni che colpiscono l’intestino.
Il secondo studio, pubblicato il 25 dicembre su Nature e condotto da Dennis Kasper, si concentrava su un sottoinsieme di cellule T regolatorie o Tregs che domano l’infiammazione e sono prodotte nel colon a seguito dell’esposizione ai microbi intestinali. Al contrario, la maggior parte delle altre cellule immunitarie ha origine nel timo.
Bassi livelli di cellule T regolatorie del colon (Treg del colon) sono stati collegati allo sviluppo di condizioni autoimmuni come IBD e morbo di Crohn.
Gli esperimenti di Kasper dimostrano che i microbi intestinali e la dieta lavorano di concerto per modificare gli acidi biliari, che a loro volta influenzano i livelli di Treg del colon nei topi. Mostrano anche che bassi livelli di cellule Treg indotti dalla mancanza di acidi biliari o dalla carenza dei sensori di acido biliare, rendono gli animali inclini a sviluppare colite infiammatoria, una condizione che imita l’IBD umana.
Per testare l’ipotesi che i batteri intestinali convertano gli acidi biliari di origine alimentare, prodotti in risposta al cibo, in molecole di segnalazione immunitaria, i ricercatori hanno messo a tacere i geni di conversione degli acidi biliari in vari microbi intestinali e quindi hanno inserito sia i microbi modificati che quelli non modificati nei topi appositamente allevati per avere intestini senza germi. Gli animali il cui intestino era popolato da microbi senza geni che convertivano l’acido biliare avevano livelli significativamente più bassi di cellule Treg. I ricercatori hanno quindi nutrito gli animali con pasti ricchi di nutrienti o con cibo minimo.
Vedi anche, I pazienti con sindrome dell’ intestino irritabile (IBS), reagiscono in modo diverso ai batteri
Gli animali con popolazioni di microbi normali nelle loro viscere che stavano ricevendo cibo minimo presentavano livelli più bassi di Treg e livelli di acido biliare inferiori rispetto ai topi che mangiavano cibi ricchi. Tuttavia, gli animali con intestino privo di germi che ricevono cibo ricco avevano anche bassi livelli di cellule Treg, una scoperta che mostra che sono necessario sia i microbi intestinali che gli acidi biliari di origine alimentare per modulare i livelli delle cellule immunitarie.
Per verificare se gli acidi biliari sono direttamente coinvolti nella regolazione delle cellule immunitarie, i ricercatori hanno quindi somministrato varie molecole di acido biliare miscelato con l’acqua potabile, ad animali che avevano bassi livelli di cellule Treg e diete minime. Diverse settimane dopo, questi animali hanno avuto un aumento dei livelli di cellule Treg che frenano l’infiammazione.
In una fase finale, i ricercatori hanno somministrato a tre gruppi di topi un composto che induce la colite. Un gruppo è stato alimentato con una dieta minima, un altro gruppo ha ricevuto pasti ricchi di nutrienti e un terzo gruppo ha ricevuto cibo minimo e ha bevuto acqua integrata con molecole di acido biliare.
Come previsto, solo i topi nutriti con diete minime non integrate da molecole di acido biliare hanno sviluppato colite.
L’esperimento ha confermato che gli acidi biliari svolgono un ruolo critico nella regolazione delle Treg, nell’infiammazione intestinale e nel rischio di colite.
“I nostri risultati dimostrano un’elegante interazione a tre vie tra microbi intestinali, acidi biliari e sistema immunitario”, hanno dichiarato, Huh. Professore di immunologia presso il Blavatnik Institute presso l’HMS e William Ellery Channing Professore di medicina presso HMS e Brigham and Women’s Ospedale. “È importante sottolineare che il nostro lavoro suggerisce che è plausibile pensare di sfruttare alcuni batteri intestinali come un modo per modulare il rischio di malattia“.
Fonte, Nature
