Fusione mitocondriale: il fallimento energetico dietro le malattie neurodegenerative

Identificato il percorso chiave per spiegare come l’esaurimento dei mitocondri assonali interrompe l’autofagia.

I ricercatori della Tokyo Metropolitan University hanno identificato il modo in cui le proteine ​​si raccolgono in modo anomalo nei neuroni, una caratteristica delle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer. Hanno usato i moscerini della frutta per dimostrare che l’esaurimento dei mitocondri negli assoni può portare direttamente all’accumulo di proteine. Allo stesso tempo, sono state trovate quantità significativamente elevate di una proteina chiamata eIF2β. Il ripristino dei livelli alla normalità ha portato ad una ripresa del riciclaggio delle proteine. Tali scoperte promettono nuovi trattamenti per le malattie neurodegenerative.

La fabbrica cellulare: produzione e disassemblaggio delle proteine

Ogni cellula del nostro corpo è una fabbrica attiva, dove le proteine ​​vengono costantemente prodotte e smantellate. Eventuali modifiche o errori nelle fasi di produzione o di riciclaggio possono portare a malattie gravi. È noto che le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), ad esempio, sono accompagnate da un accumulo anormale di proteine ​​nei neuroni. Tuttavia, il fattore scatenante di questo accumulo rimane sconosciuto.

Man mano che i mitocondri assonali vengono persi, si osservano cambiamenti nelle subunità di eIF2 che ostacolano la traduzione e l’autofagia e causano l’accumulo di proteine ​​nelle cellule. Credito: Università metropolitana di Tokyo

Un team guidato dal Professore associato Kanae Ando della Tokyo Metropolitan University ha cercato di determinare le cause dell’accumulo anomalo di proteine ​​studiando i moscerini della frutta della Drosophila, un organismo modello comunemente studiato che presenta molte somiglianze chiave con la fisiologia umana.

I ricercatori si sono concentrati sulla presenza di mitocondri negli assoni, le lunghe appendici simili a viticci che si estendono dai neuroni e formano le connessioni necessarie che consentono la trasmissione dei segnali all’interno del nostro cervello. È noto che i livelli dei mitocondri negli assoni possono diminuire con l’età e durante la progressione delle malattie neurodegenerative.

Esaurimento dei mitocondri e accumulo di proteine

Ora, il team ha scoperto che l’esaurimento dei mitocondri negli assoni ha un impatto diretto sull’accumulo di proteine. I ricercatori hanno utilizzato la modifica genetica per sopprimere la produzione di milton, una proteina chiave nel trasporto dei mitocondri lungo gli assoni.

Si è scoperto che ciò portava a livelli anormali di accumulo di proteine ​​nei neuroni del moscerino della frutta, a seguito della interruzione dell’autofagia, il riciclaggio delle proteine ​​nelle cellule.

Attraverso l’analisi proteomica, i ricercatori sono stati in grado di identificare una significativa sovraregolazione di eIF2β, una subunità chiave del complesso proteico eIF2 responsabile dell’inizio della produzione (o traduzione) delle proteine. È stato scoperto che anche la subunità eIF2α è modificata chimicamente. Entrambi questi problemi ostacolano l’azione salutare di eIF2.

Implicazioni per il trattamento delle malattie neurodegenerative

È importante sottolineare che, sopprimendo artificialmente i livelli di eIF2β, il team ha scoperto che potevano ripristinare l’autofagia persa e ripristinare parte della funzione neuronale che era stata compromessa a causa della perdita dei mitocondri assonali. Ciò non solo dimostra che l’esaurimento dei mitocondri negli assoni può causare un accumulo anomalo di proteine, ma che ciò avviene attraverso la sovraregolazione di eIF2β.

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Poiché le popolazioni invecchiano e la prevalenza delle condizioni neurodegenerative continua ad aumentare, le scoperte del team rappresentano un passo fondamentale nello sviluppo di terapie per combattere queste gravi malattie.

Fonte:eLife