(Fibrosi renale-Immagine: da sinistra a destra, Sarita Saraswati, Paula Martínez e Maria A. Blasco, del CNIO’s Telomeres and Telomerase Group. Credito: CNIO).
La fibrosi renale è la causa più comune di insufficienza renale, una malattia che attualmente può essere trattata solo con la dialisi. È caratterizzata da un’eccessiva cicatrizzazione del tessuto che si indurisce e perde la sua funzionalità. “Questi risultati mostrano l’importante ruolo svolto dai telomeri corti nel suo sviluppo e questa scoperta apre senza dubbio nuove porte al trattamento della fibrosi renale”, afferma la prima autrice dello studio, Sarita Saraswati, ricercatrice del Telomeres and Telomerase Group del CNIO.
L’invecchiamento è un fattore comune in molte malattie. E se fosse possibile trattarle agendo sulle cause dell’invecchiamento o, più nello specifico, agendo sull’accorciamento dei telomeri, le strutture che proteggono i cromosomi? Questa strategia è perseguita dal gruppo Telomeres and Telomerase del Centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro (CNIO), che è già riuscito a curare la fibrosi polmonare e gli infarti nei topi allungando i telomeri. Ora i ricercatori fanno un primo passo per fare lo stesso con la fibrosi renale dimostrando che i telomeri corti sono all’origine di questa malattia, che è anche associata all’invecchiamento.
Il nuovo studio sarà pubblicato questa settimana sulla rivista Nature Aging.
Gli autori dello studio, guidati da Maria A. Blasco, offrono anche un possibile collegamento tra telomeri corti e fibrosi renale: un fenomeno chiamato transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), un processo fondamentale che è cruciale per il funzionamento del corpo ed è coinvolto nella rigenerazione e riparazione. I telomeri corti esacerbano l’EMT nei reni e quindi promuovono la cicatrizzazione patologica del tessuto renale, cioè la fibrosi.
“Questa è una novità: è la prima volta che telomeri corti sono stati collegati alla transizione epiteliale-mesenchimale”, afferma Blasco. “Inoltre, è una connessione importante perché questo processo e i geni che lo regolano, sono coinvolti anche nel cancro“. Era noto che la sovraespressione dei geni coinvolti nella transizione epiteliale-mesenchimale poteva portare alla fibrosi renale; d’altra parte, è stato anche dimostrato che i pazienti con questa condizione hanno telomeri più corti. “Quindi abbiamo cercato specificamente alterazioni nell’espressione dei geni coinvolti nella transizione epiteliale-mesenchimale nei nostri topi con telomeri corti e fibrosi renale, per vedere se i telomeri corti potessero essere il fattore scatenante i cambiamenti nell’espressione di questi geni“, spiega Blasco. “Ed è proprio così”.
La fibrosi renale colpisce più del 10% delle persone di età superiore ai 65 anni
Si stima che l’11% delle persone di età superiore ai 65 anni abbia un’insufficienza renale cronica moderata, una condizione potenzialmente letale la cui incidenza è in aumento a causa dell’invecchiamento della popolazione. La fibrosi renale è uno dei fattori predittivi della gravità dell’insufficienza renale.
Il gruppo di Blasco al CNIO ha già dimostrato che i telomeri corti sono all’origine di altre malattie legate all’età, come la fibrosi polmonare. Per indagare se lo stesso si verifica con la fibrosi renale, i ricercatori hanno lavorato con un modello animale che riproduce ciò che, secondo la loro ipotesi, accade nelle persone anziane con fibrosi polmonare: un topo con telomeri corti che è anche esposto a basse dosi di una tossina renale che imita l’esposizione delle persone ai danni ambientali per tutta la vita.
I telomeri sono proteine che proteggono le estremità dei cromosomi quando una cellula si divide, cosa che accade molte volte durante la vita per rigenerare i tessuti, tra le altre cose. Ad ogni divisione cellulare, i telomeri si accorciano fino a diventare così corti da non poter più proteggere i cromosomi. Le cellule danneggiate in questo modo smettono di dividersi e il tessuto invecchia.
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Topi che imitano la fibrosi renale umana
In questo studio, i ricercatori hanno osservato che l’accorciamento dei telomeri da solo non è sufficiente a causare la fibrosi renale, il che è prevedibile perché la malattia non colpisce il 100% delle persone anziane. Tuttavia, se i topi con telomeri corti sono stati esposti a basse dosi di una tossina renale, hanno sviluppato la fibrosi renale. “I topi hanno riprodotto tutti i sintomi della malattia umana”, spiega Blasco.
La tossina somministrata, l’acido folico, “non è sufficiente per indurre la fibrosi nei topi sani, ma agisce sinergicamente con i telomeri corti“, spiega il documento.
Per determinare se i telomeri svolgono effettivamente un ruolo causale nella malattia, i ricercatori hanno creato un modello murino privo di Trf1, una proteina essenziale per la funzione dei telomeri. “Questi topi con telomeri disfunzionali hanno anche sviluppato fibrosi renale, sottolineando l’importanza di una corretta funzione dei telomeri nella protezione dalla fibrosi renale”, scrivono gli autori.
Telomeri corti che modificano l’espressione genica
Consapevoli che i geni coinvolti nella transizione epiteliale-mesenchimale sono sovraespressi nei pazienti con insufficienza renale, gli autori hanno studiato l’espressione di questi geni nei topi con telomeri corti. “Come previsto, abbiamo scoperto che i telomeri corti inducono cambiamenti nell’espressione dei geni coinvolti nell’EMT“, dicono i ricercatori.
Come dimostrazione finale dell’importanza dei telomeri nella fibrosi renale, gli autori hanno coltivato cellule renali che esprimevano il gene dell’enzima telomerasi che allunga i telomeri. In queste cellule con telomeri ripristinati, il programma di transizione epiteliale-mesenchimale è tornato alla normalità e le cellule hanno riacquistato il loro aspetto sano, pre-fibrosi.
“Poiché i telomeri corti si accumulano con l’invecchiamento nell’organismo, si è tentati di ipotizzare che i programmi EMT ossia transizione epiteliale-mesenchimale patologici associati all’invecchiamento, come il cancro e diversi tipi di fibrosi tissutale, possano essere originati almeno in parte dalla presenza di telomeri corti“, concludono gli autori.
Secondo Saraswati, “considerando il significativo coinvolgimento della fibrosi nel cancro, è importante descrivere l’origine della fibrosi renale e correlarla con la presenza di telomeri corti”.
Fonte:Nature
