(Fibrosi polmonare-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori hanno invertito la fibrosi polmonare in un modello murino di fibrosi polmonare idiopatica o IPF, come riportato in uno studio pubblicato sulla rivista Cell Death and Differentiation.
Ai topi è stata somministrata Bleomicina per 12 giorni per indurli a sviluppare la fibrosi polmonare e in seguito sono stati trattati quotidianamente fino a 21 giorni con ABT-199, la cui forma medica è nota come Venetoclax, un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per l’uso in diverse forme di leucemia. I topi di controllo trattati con Bleomicina avevano fibrosi polmonare con diffusa deposizione di collagene. I topi trattati con Bleomicina che hanno ricevuto ABT-199 avevano un’architettura polmonare normale a 21 giorni e nessuna deposizione di collagene.
“Questi risultati suggeriscono un nuovo obiettivo terapeutico per invertire il rimodellamento fibrotico nei polmoni”, afferma il leader dello studio A. Brent Carter, MD, Professore presso la Divisione di medicina polmonare, allergia e terapia intensiva dell’Università dell’Alabama presso il Dipartimento di Medicina di Birmingham. La ricerca è stata guidata anche dal primo autore Linlin Gu, Ph.D., Dipartimento di Medicina UAB.
La fibrosi polmonare è una malattia cronica che mostra un rimodellamento aberrante del tessuto polmonare. La fibrosi polmonare idiopatica è la forma più comune di fibrosi polmonare e ha un alto tasso di mortalità entro tre-cinque anni. I farmaci attualmente approvati hanno un’efficacia limitata.
ABT-199 agisce inducendo l’apoptosi, o morte cellulare programmata, nei macrofagi derivati dai monociti nel polmone. I macrofagi sono grandi globuli bianchi che ingoiano e digeriscono tutto ciò che non ha le proteine di superficie delle cellule sane. Gli obiettivi possono includere cellule tumorali, microbi e detriti cellulari.
In precedenza, la progressione della fibrosi era nota per essere associata alla resistenza all’apoptosi nei macrofagi polmonari, sebbene il meccanismo di tale resistenza fosse poco compreso. Inoltre, il dogma esistente non indicava i macrofagi come attori nella fibrosi; ha invece proposto che l’aumento del danno delle cellule epiteliali alveolari e dell’apoptosi fossero gli eventi iniziali nella fibrosi polmonare.
L’apoptosi è un processo di suicidio regolato per le cellule che sono una minaccia per l’organismo o non sono più necessarie. I mitocondri, gli organelli che sono le centrali elettriche della cellula, svolgono un ruolo chiave nella via intrinseca dell’apoptosi. I colleghi di Carter, Gu e UAB, cercando di comprendere meglio il meccanismo di come i macrofagi polmonari diventano resistenti all’apoptosi, hanno presto appreso che anche i mitocondri svolgono un ruolo chiave nella resistenza all’apoptosi.
Usando il lavaggio polmonare, hanno isolato i macrofagi dalle persone con IPF. Hanno trovato un marcato aumento della proteina mitocondriale dei macrofagi Bcl-2, un regolatore dell’apoptosi, rispetto ai macrofagi polmonari di persone senza IPF. La proteina mitocondriale Bcl-2 è risultata anche elevata nei macrofagi polmonari di topi esposti a bleomicina che hanno sviluppato fibrosi polmonare.
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Oltre all’aumento di Bcl-2 nei mitocondri dei macrofagi polmonari di topi trattati con Bleomicina, Carter e colleghi hanno anche scoperto che due proteine, MCU e Cpt1a, mostravano un aumento simile nell’espressione. La proteina MCU è un canale per portare il calcio nei mitocondri e Cpt1a è un enzima nei mitocondri che è il fattore limitante per il percorso energetico della beta-ossidazione degli acidi grassi. In precedenza era noto che l’MCU regola la riprogrammazione metabolica dei macrofagi polmonari all’ossidazione degli acidi grassi, nonché agisce nella progressione della fibrosi polmonare e della resistenza all’apoptosi.
I ricercatori hanno scoperto che Bcl-2 era regolato dall’MCU e che il silenziamento dell’MCU ha causato una diminuzione significativa di Bcl-2 nei mitocondri dei macrofagi polmonari. Hanno scoperto che MCU modulava il legame di Cpt1a a un particolare dominio di Bcl-2, che ancorava Bcl-2 nei mitocondri per attenuare l’apoptosi. Questa interazione dipendeva dall’attività di Cpt1a. Guardando ancora ai macrofagi polmonari di persone con IPF, hanno trovato una correlazione diretta tra i livelli di Cpt1a e Bcl-2; le quantità nei macrofagi di diversi individui variavano in tandem.
È importante sottolineare che Carter e colleghi hanno scoperto che i topi con una delezione condizionale di Bcl-2 nei macrofagi polmonari erano protetti dalla fibrosi polmonare nel modello della bleomicina, ed erano anche protetti dalla fibrosi polmonare indotta dall’amianto. Questi risultati dell’eliminazione condizionale hanno posto le basi per gli esperimenti che mostrano che l’inibitore Bcl-2 ABT-199 è stato in grado di invertire la fibrosi nel modello di bleomicina murina. Inoltre, ABT-199 ha completamente bloccato l’interazione Cpt1a-Bcl-2. In ulteriori prove genetiche, la fibrosi è stata anche invertita dalla delezione condizionale di Bcl-2 nei topi con fibrosi accertata.
“Prese insieme, queste osservazioni suggeriscono che l’ossidazione degli acidi grassi provoca resistenza all’apoptosi attraverso la stabilizzazione di Bcl-2 nei mitocondri legandosi a Cpt1a”, ha detto Carter. “Inoltre, questi dati dimostrano che i macrofagi derivati dai monociti sono necessari per la progressione della fibrosi e suggeriscono un nuovo obiettivo terapeutico per prevenire il progressivo rimodellamento fibrotico aberrante“.
I coautori con Carter e Gu per lo studio, “Il targeting dell’interazione Cpt1a-Bcl-2 modula la resistenza all’apoptosi e il rimodellamento fibrotico“, sono Ranu Surolia, Jennifer L. Larson-Casey, Chao He, Dana Davis, Jungsoon Kang e Veena B. Antony, UAB Dipartimento di Medicina Divisione di medicina polmonare, allergia e terapia intensiva.
Fonte: Nature
