(Fibrosi epatica-Immagine Credit Public Domain).
Scienziati russi e italiani hanno studiato un nuovo asse del percorso che impedisce lo sviluppo della fibrosi epatica. Il ruolo della proteina GILZ nel frenare la progressione della malattia è stato dimostrato in uno studio utilizzando modelli di topi e confermato da dati clinici. Questi risultati possono essere utilizzati nel trattamento della fibrosi epatica negli esseri umani.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Cell Death & Disease.
La fibrosi epatica (LF) è caratterizzata da un’eccessiva formazione di tessuto cicatriziale durante la riparazione del fegato ed è associata alla maggior parte delle malattie epatiche croniche, comprese le infezioni virali, la cirrosi epatica alcolica, la malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) e l’epatite autoimmune. Sebbene asintomatica, la fibrosi epatica rappresenta una condizione medica pericolosa che porta a cirrosi epatica irreversibile e potenzialmente letale. Comprendere i meccanismi di regolazione molecolare nei processi fibrotici è fondamentale per lo sviluppo di strategie preventive e terapeutiche efficaci.
Una complessa interazione tra diversi tipi di cellule regola la fibrosi depatica. La sostituzione degli epatociti danneggiati da agenti epatotossici, p. Es., Virus dell’epatite, metaboliti dell’alcol, acidi biliari e alcuni agenti farmacologici, attiva una risposta infiammatoria e il reclutamento di globuli bianchi nelle prime fasi successive al danno epatico. L’infiammazione gioca un ruolo importante nello sviluppo di quasi tutte le forme di fibrosi. Sia le cellule immunitarie innate che quelle adattive si trovano nelle lesioni nelle prime fasi dello sviluppo della fibrosi epatica e includono monociti / macrofagi, cellule T (NK / NKt) natural killer / natural killer e linfociti T e B. Le cellule immunitarie infiltranti producono citochine e chemochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche, portando all’attivazione di cellule stellate epatiche (HSC), fibroblasti e miofibroblasti, che proliferano e producono grandi quantità di componenti della matrice extracellulare. Il sottile equilibrio tra citochine specifiche prodotte da macrofagi residenti e infiltranti e cellule T e NK definisce la risoluzione o il potenziamento dei processi infiammatori e fibrotici. Le citochine che promuovono la fibrosi includono TGF-β1, IL-6, TNF-α e IL-1, prodotte da macrofagi attivati, e IL-4 e IL-13, associate alla risposta T helper di tipo 2 (Th2). Sebbene non sia possibile distinguere chiaramente tra il contributo relativo del sistema immunitario innato e adattivo alla propagazione della risposta infiammatoria nello sviluppo di LF, l’identificazione dei fattori che regolano il reclutamento dei leucociti nel fegato fornisce informazioni sui meccanismi che frenano la LF.
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La fibrosi combina una crescita eccessiva del tessuto connettivo e un declino della funzionalità epatica che può essere causato da un’infezione virale, intossicazione da alcol, malattie autoimmuni o altri disturbi del fegato. Se non trattata, la fibrosi può portare alla cirrosi e persino alla morte. I processi infiammatori – complesse cascate di interazioni molecolari tra le cellule del sistema immunitario – svolgono un ruolo importante nella progressione della fibrosi, pertanto il suo trattamento richiede una conoscenza approfondita di tali processi a livello molecolare. Gli agenti antinfiammatori più comuni, come i glucocorticoidi, sono ampiamente utilizzati nel trattamento di malattie autoimmuni e altri problemi, tuttavia, in caso di fibrosi epatica, possono causare gravi effetti collaterali.
Spiegano gli autori:
“I glucocorticoidi (GC) sono potenti farmaci antinfiammatori usati per il trattamento di un ampio spettro di malattie infiammatorie, comprese quelle del fegato, p. es., epatite alcolica grave, epatite autoimmune e insufficienza epatica. La loro efficacia nel trattamento della LF è attribuita alla loro capacità di inibire la migrazione dei leucociti verso i siti di infiammazione e sopprimere la produzione di mediatori pro-infiammatori. Il trattamento dei topi con il Prednisolone GC sintetico ha soppresso le risposte infiammatorie in un modello di epatite indotta da tetracloruro di carbonio (CCl 4 ), ma ha sorprendentemente esacerbato un danno epatico e una riparazione epatica ritardata. I GC hanno un effetto controverso sulla fibrosi epatica perché esercitano effetti opposti sulle cellule immunitarie e sulle HSC. Nel complesso, i gravi effetti avversi della terapia con GC rappresentano il fattore limitante il loro uso prolungato per il trattamento dell’infiammazione del fegato. Pertanto, vi è una forte necessità di identificare i mezzi per dissociare gli effetti antinfiammatori e metabolici dei GC classici per migliorare la terapia per il trattameentodelle malattie del fegato, incluso LF. La cerniera leucina indotta da glucocorticoidi ( Gilz o Tsc22d3 ) è un gene rapidamente indotto da GC nelle cellule T. GILZ funziona nelle cellule immunitarie e non immunitarie, tra cui muscolo e cellule endoteliali e adipociti. GILZ imita gli effetti dei GC in molti processi cellulari che regolano l’apoptosi e l’attivazione e la differenziazione cellulare . Questi effetti dipendono in parte dalla capacità di GILZ di reprimere i percorsi ERK-MAPK-NF-κB importanti per l’attivazione dei leucociti, la migrazione e l’espressione di citochine pro-infiammatorie e chemochine. Gli effetti immunomodulatori di GILZ sono stati dimostrati in modelli di infiammazione in vivo. Il ruolo di GILZ nello sviluppo di LF non è stato studiato direttamente. L’espressione di GILZ deregolamentata è stata evidenziata in pazienti con epatite autoimmune e la via del recettore GC-GILZ era implicata nella regolazione dell’infiammazione epatica nei topi obesi. Abbiamo affrontato il ruolo di GILZ nello sviluppo della fibrosi epatica in un modello murino di LF indotto da CCl 4 . Abbiamo riscontrato che la carenza di GILZ in Tsc22d3 topi knockout (di seguito: GILZ KO) sono associati a LF più pronunciata, caratterizzata da una maggiore espressione di CCL2 e dall’infiltrazione nel fegato dei leucociti. La sottoregolazione dell’espressione di CCR2 tramite il silenziamento mediato dall’interferenza dell’RNA (RNAi) in vivo ha invertito il reclutamento avanzato dei leucociti nei topi GILZ KO e l’attivazione dell’HSC associata. Inoltre, l’analisi dei dati sull’espressione genica umana ha rivelato che l’espressione dell’mRNA di TSC22D3 è sottoregolata nei pazienti NAFLD con LF e si correla inversamente con quella di CCL2 . Pertanto, i nostri dati mostrano che GILZ limita lo sviluppo della fibrosi epatica controllando il traffico di leucociti dipendenti da CCL2 nel fegato e che questo percorso può essere mirato terapeuticamente per frenare lo sviluppo e / o la progressione di LF”.
I ricercatori di Skoltech, dell’Università di Perugia e dell’Università di Firenze (Italia) si sono concentrati sulla proteina GILZ la cui espressione porta a cambiamenti nei processi cellulari simili a quelli innescati dai glucocorticoidi. Il team ha sperimentato un modello di fibrosi epatica indotta in topi knockout GILZ e ha osservato una rapida progressione della malattia. Gli scienziati hanno verificato la loro ipotesi sull’effetto di GILZ sulla progressione della fibrosi utilizzando dati di espressione genica su pazienti con fibrosi epatica e hanno ottenuto prove di livelli di GILZ più bassi in quei pazienti. La downregulation della proteina CCR2 a monte ha ripristinato la resistenza alla progressione della fibrosi epatica.
I risultati del team suggeriscono che GILZ è un promettente bersaglio farmacologico per la fibrosi epatica.
“È importante sottolineare che esiste una forte correlazione tra i nostri dati sui topi e i dati clinici sull’uomo, il che è raramente il caso dei risultati di laboratorio ottenuti utilizzando modelli e persino mammiferi che potrebbero non essere mai confermati nell’uomo. Ora abbiamo tutte le ragioni per aspettarci che controllando la via di segnalazione che coinvolge GILZ si possa trattare le malattie infiammatorie del fegato negli esseri umani “, afferma Timofei Zatsepin, Professore, Skoltech Center for Life Sciences (CLS).
