(Fibrosi cistica-Immagine Credit Public Domain).
La fibrosi cistica rimane una malattia genetica incurabile che altera la funzione polmonare e riduce significativamente l’aspettativa di vita. Una nuova terapia farmacologica combinata che affronta i difetti alla base del disturbo offre un nuovo approccio terapeutico promettente. L’uso di questa terapia era stato precedentemente limitato ad adolescenti e adulti. Progettato per soddisfare i più elevati standard della pratica clinica, uno studio co-diretto da Charité—Universitätsmedizin Berlin ha ora confermato che questo regime di terapia combinata è vantaggioso anche per i bambini in età scolare. Un trattamento precoce significa che è probabile che la progressione della malattia venga significativamente rallentata.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Caratterizzata dall’accumulo di muco denso e appiccicoso, la fibrosi cistica, nota anche come mucoviscidosi, è la malattia genetica fatale più comune in Germania. Un difetto nel canale ionico CFTR (che si trova sulla superficie delle cellule epiteliali delle vie aeree e trasporta sale e acqua) interrompe il normale equilibrio dei fluidi, risultando in muco altamente viscoso. La fibrosi cistica danneggia principalmente i polmoni, che vengono ostruiti da questo muco viscoso e quindi diventano meno efficaci nell’eliminare i patogeni. Il risultato è un’infezione cronica e un’infiammazione delle vie aeree, una funzionalità polmonare progressivamente compromessa e difficoltà respiratorie. Nei casi più gravi può rendersi necessario un trapianto di polmone. Le persone colpite dalla malattia morivano prima di raggiungere l’età adulta. Guadagni nell’aspettativa di vita sono principalmente dovuti ai miglioramenti nel trattamento sintomatico.
I farmaci che mirano non solo ai sintomi della malattia, ma anche ai suoi difetti molecolari sottostanti migliorando la funzione del canale CFTR, noti come modulatori CFTR, sono diventati disponibili solo pochi anni fa. In circa il 90% dei pazienti con fibrosi cistica, il difetto del canale CFTR sottostante è causato da un difetto specifico nel gene CFTR noto come mutazione F508del. Una tripla terapia che combina tre modulatori CFTR (Elexacaftor, Tezacaftor e Ivacaftor) è disponibile in Europa da agosto 2020. Nei pazienti con una copia della mutazione F508del, questa tripla terapia di combinazione può ripristinare la funzione del canale ionico a circa la metà del livello normale, in tal modo producendo notevoli miglioramenti nella funzione polmonare e nella qualità della vita.
“È stata una pietra miliare nel trattamento della fibrosi cistica”, spiega il primo autore, il Prof. Dr. Marcus Mall, capo del dipartimento di medicina respiratoria pediatrica, immunologia e terapia intensiva del Charité e del Centro per la fibrosi cistica del Charité. Aggiunge che “purtroppo, fino ad ora, questo trattamento era disponibile solo per pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Questo perché, tradizionalmente, i nuovi farmaci vengono prima testati e poi autorizzati per l’uso negli adulti. Quello che vogliamo fare, tuttavia, è somministrare questo trattamento causale il più presto possibile durante il decorso della malattia al fine di prevenire danni polmonari irreversibili. Ciò è ovviamente possibile solo se il trattamento inizia durante l’infanzia. Quello che siamo stati in grado di fare ora è dimostrare che questo può essere fatto in modo sicuro e molto efficace nei bambini in età scolare“.
Il Prof. Mall e i suoi partner di ricerca internazionali hanno studiato gli effetti di questa terapia combinata tripla in 121 bambini con fibrosi cistica. I partecipanti avevano un’età compresa tra 6 e 11 anni e avevano almeno una copia della mutazione F508del. I bambini sono stati randomizzati a ricevere il regime di tripla combinazione o il placebo per una durata di circa sei mesi. Lo studio, condotto in centri in dieci paesi diversi, è stato progettato come uno studio randomizzato controllato, il gold standard nella ricerca clinica.
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“Questo tipo di studio clinico rimane una rarità nello sviluppo di farmaci pediatrici”, afferma il Prof. Mall, Professore alla Charité e responsabile della ricerca sulla fibrosi cistica presso il Centro tedesco per la ricerca polmonare (DZL). “L’inclusione dei gruppi di controllo è spesso trascurata nella ricerca pediatrica. Al contrario, i dati degli adulti vengono utilizzati per estrapolare gli effetti dagli adulti ai bambini. Ma i bambini non sono semplicemente piccoli adulti. Studi di alta qualità sono quindi fondamentali per lo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci per bambini”.
Il loro studio pubblicato di recente ha mostrato che il trattamento ha migliorato significativamente la funzione del canale CFTR, migliorando così la funzione polmonare e la qualità della vita dei bambini. Il trattamento ha avuto un buon profilo di sicurezza generale ed è stato ben tollerato, con effetti collaterali paragonabili a quelli osservati nei pazienti più anziani.
“Sono stato sia sorpreso che felice di vedere che, anche così all’inizio della traiettoria della malattia e nonostante la breve durata del trattamento, i bambini hanno sperimentato notevoli miglioramenti“, afferma il Prof. Mall. “Questi risultati hanno contribuito alla decisione dell’Agenzia europea dei medicinali di estendere l’autorizzazione all’immissione in commercio per questo regime a tripla combinazione per includere i bambini di età pari o superiore a 6 anni. Ciò significa che siamo già in grado di curare i bambini di questa fascia di età. Mi aspetto che il l’inizio anticipato del trattamento mirato al difetto causale della malattia produrrà miglioramenti significativi per la salute a lungo termine dei pazienti con fibrosi cistica”.
Come passo successivo, il team di ricerca ha in programma di testare se la combinazione di farmaci potrebbe essere adatta all’uso anche nei bambini più piccoli. Dato che la fibrosi cistica fa parte del programma di screening neonatale, la malattia può ora essere diagnosticata entro le prime settimane di vita. “Ciò ci metterebbe nella posizione di iniziare il trattamento causale per la fibrosi cistica già nella prima infanzia, che si spera prevenga anche il danno in fase iniziale ai polmoni e forse anche ad altri organi come il pancreas. Molto gradualmente, stiamo lavorando a modo nostro più vicino a questo obiettivo. Attualmente stiamo testando la sicurezza e l’efficacia di questa tripla terapia di combinazione in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni”, spiega il Prof. Mall.
A proposito di questo studio
Lo studio qui discusso è stato il primo studio clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza e l’efficacia del regime di tripla combinazione Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in bambini con fibrosi cistica di età compresa tra 6 e 11 anni e con almeno una copia della mutazione F508del oltre a una seconda mutazione CFTR che non è influenzata da questo trattamento. Uno studio clinico di fase 3b, è stato condotto in 34 centri di sperimentazione in Germania, Francia, Spagna, Danimarca, Paesi Bassi, Svizzera, Regno Unito, Australia, Canada e Israele.
Fonte:American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
