Le molecole sintetiche possono “traghettare” gli ioni che eliminano il muco, bloccati dalla fibrosi cistica. Sviluppati dai ricercatori dell’UB, i leganti anionici sintetici, potrebbero un giorno aiutare a curare la malattia polmonare cronica, la fibrosi cistica.
Un gruppo di ricerca guidato dall’Università di Buffalo ha sviluppato molecole che potrebbero aiutare a rimuovere il muco denso e appiccicoso dai polmoni delle persone affette da fibrosi cistica.
La fibrosi cistica è causata da un canale proteico difettoso.. Le molecole sintetiche progettate dai ricercatori offrono una sorta di deviazione legandosi agli ioni e trasportandoli attraverso la membrana cellulare.
Secondo uno studio pubblicato su Nature Chemistry, questo legame ha aumentato del 50% uno strato liquido vitale per l’eliminazione del muco nelle cellule della fibrosi cistica.
“Abbiamo scoperto che queste molecole possono fungere da traghetto efficace per trasportare il cloruro attraverso la cellula e quindi ripristinare il livello del liquido superficiale delle vie aeree o ASL, essenzialmente riportandolo a quello di una cellula normale“, afferma l’autore principale dello studio, Bing Gong, PhD., Professore emerito della UB presso il Dipartimento di Chimica e presso il College of Arts and Sciences. “Un giorno, queste molecole potrebbero essere sfruttate per creare un farmaco che cura la fibrosi cistica, una malattia molto dolorosa e spiacevole”, aggiunge il ricercatore.
Da sinistra a destra, Jillian McGrath, dottoranda; Yulong Zhong, professore assistente di ricerca; Bing Gong, illustre professore di chimica dell’UB; Cristina Scalzo, dottoranda; e Victoria Schmidt, una studentessa di master. Crediti fotografici: Meredith Forrest Kulwicki/Università di Buffalo
L’incapacità di eliminare il muco rende difficile la respirazione e il rischio di infezione è elevato per i quasi 40.000 americani che vivono con la fibrosi cistica. È una delle malattie genetiche mortali più comuni negli Stati Uniti.
“Ci sentiamo gratificati quando le scoperte scientifiche possono essere applicate in modi che potenzialmente miglioreranno la salute e il benessere delle persone con condizioni complesse come la fibrosi cistica che hanno opzioni di trattamento limitate”, afferma il coautore Daniel Miller, un dottorando della UB che è ora assistente Professore di chimica all’Università Hofstra.
Aiutare gli ioni cloruro a fuggire dalle cellule
Nei polmoni sani, “gli ioni cloruro escono dalla cellula attraverso un canale proteico a forma di tubo chiamato regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR)”. Una volta fuori dalla cellula, gli ioni cloruro attirano l’acqua che aiuta le minuscole ciglia simili a peli a spazzare via il muco dalle vie aeree.
Nella fibrosi cistica, il canale CFTR è difettoso o inesistente. Senza gli ioni cloruro che attirano l’acqua, il muco si indurisce e le ciglia non riescono a pulirlo.
Il laboratorio di Gong aveva precedentemente sviluppato “leganti sintetici per ioni caricati positivamente chiamati cationi, ma il cloruro è uno ione o anione caricato negativamente”.
“Il legame degli anioni sintetici è molto più impegnativo perché gli anioni possono avere tutti i tipi di forme: sferici, ottaedrici e persino tetraedrici”, afferma Gong. “È difficile confezionare vestiti su misura per loro, per così dire“.
La soluzione si è rivelata essere macrocicli, una forma di molecola con un anello contenente 12 o più atomi. I macrocicli non tossici del team di Gong sono caratterizzati da una spina dorsale rigida a forma di stella che può bloccare selettivamente gli anioni in posizione con le sue cavità leganti.
La chimica computazionale è stata utilizzata a Zurek e Miller, per illustrare i macrocicli e il loro legame anionico su scala molecolare. “I modelli hanno confermato la struttura dei macrocicli e la carica positiva della sua attività legante”.
“I nostri calcoli sono stati in grado di fornire una comprensione più profonda dell’orientamento e del posizionamento del macrociclo rispetto al cloruro“, afferma Miller.
I ricercatori hanno scoperto che i macrocicli non erano solo leganti efficaci, ma erano essenzialmente guardie del corpo.
“L’interno di una membrana cellulare è idrofobo – non ama gli ioni caricati positivamente o negativamente – ma i nostri macrocicli in realtà danno agli anioni uno scudo idrofobico in modo che possano viaggiare verso l’altro lato della membrana cellulare“, dice Gong.
Quando i macrocicli venivano applicati al tessuto prelevato dalle vie aeree di pazienti affetti da fibrosi cistica, il livello del liquido superficiale delle vie aeree si ispessiva visibilmente. Infatti, le cellule trattate con i macrocicli avevano un ASL superiore del 50% rispetto a quello delle cellule di fibrosi cistica di controllo.
I macrocicli hanno alcune limitazioni. La dimensione fissa della loro cavità di legame impedisce loro di legarsi con anioni piccoli o molto grandi. Inoltre, attualmente è possibile produrne solo piccole quantità a causa delle condizioni di elevata diluizione richieste.
Il laboratorio di Gong proverà ora a modificare le dimensioni della cavità e ad aumentare la produzione.
Queste immagini al microscopio mostrano il liquido superficiale delle vie aeree di una cellula di fibrosi non cistica, una cellula di controllo della fibrosi cistica e una cellula di fibrosi cistica trattata con le molecole sintetiche del team. Credito immagine: Bing Gong / Università di Buffalo
Aspettativa di vita in aumento
Solo pochi decenni fa, la maggior parte dei pazienti affetti da fibrosi cistica moriva nella prima età adulta. Tuttavia, l’aspettativa di vita è ora di circa 56 anni e molti malati vivono l’intero arco della vita, grazie in parte ai progressi nel trattamento.
Questi includono un farmaco chiamato Trikafta, che aiuta il canale CFTR a incanalare gli ioni come dovrebbe. Tuttavia il farmaco è costoso e, in alcuni paesi, nemmeno sul mercato.
Leggi anche:Fibrosi cistica: tripla combinazione porta a miglioramento duraturo
“Lo sviluppo di nuovi trattamenti per il trattamento della fibrosi cistica rimane uno sforzo cruciale”, afferma Gong. “La nostra ricerca sul legame di anioni e cationi può applicarsi non solo alla fibrosi cistica, ma a una serie di altre malattie dei canali causate da canali ionici difettosi”.
