Fibrosi cistica-Immagine: astratto grafico. Credito: Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111797-
I ricercatori della Yale University hanno identificato un possibile driver dell’infiammazione persistente che causa danni polmonari irreversibili nei pazienti con fibrosi cistica, una malattia genetica che compromette la respirazione e la digestione.
In un nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto come un tipo di globuli bianchi chiamato monocita dà il via a una catena molecolare di eventi che porta a un’infiammazione prolungata nei polmoni e danni ai tessuti polmonari. Hanno anche scoperto che un farmaco che prende di mira i monociti è stato in grado di rallentare la progressione del danno tissutale in un modello murino di fibrosi cistica, suggerendo che potrebbe essere un trattamento efficace per la fibrosi cistica in futuro.
I risultati dello studio sono stati pubblicati il 13 dicembre su Cell Reports.
La fibrosi cistica è una malattia genetica che colpisce diversi organi del corpo. Nei polmoni, la malattia provoca l’accumulo di muco che intrappola i batteri e rende i pazienti più suscettibili alle infezioni. Nel corso del tempo, con il peggioramento dei sintomi, le infezioni spesso diventano croniche per il resto della vita dei pazienti.
L’infiammazione cronica è un’altra complicazione della fibrosi cistica. Gli studi hanno dimostrato che all’inizio della vita, prima che le infezioni diventino un problema, l’infiammazione si sta già instaurando.
“I bambini con fibrosi cistica possono sembrare totalmente a posto con una normale funzione respiratoria, ma la realtà è che la malattia sta già avendo un effetto”, ha detto Emanuela Bruscia, Professore associato di pediatria alla Yale School of Medicine e autrice senior dello studio. “Il muco si sta già accumulando e ci sono aree nel polmone con infiammazione. E l’infiammazione, se non controllata, fa male a qualsiasi tipo di tessuto”.
Nell’ultimo decennio, nuovi trattamenti per la fibrosi cistica hanno contribuito a prolungare l’aspettativa di vita oltre i 50 anni. Questi trattamenti, chiamati modulatori CFTR, mirano alla proteina malfunzionante – CFTR, o regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica – che causa i sintomi della fibrosi cistica. Ma mentre i modulatori CFTR aiutano a eliminare il muco nei polmoni e a mantenere la funzione polmonare, non affrontano completamente l’infiammazione.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno analizzato il tessuto polmonare prelevato da pazienti con fibrosi cistica avanzata per capire meglio cosa guida l’infiammazione nei polmoni. Hanno scoperto che nelle aree di danno tissutale c’erano molti monociti, da cinque a dieci volte in più rispetto a quelli trovati nei polmoni sani. Quindi, per valutare il ruolo dei monociti nella malattia, si sono rivolti a un modello murino di infiammazione polmonare cronica che mostra livelli di danno polmonare e declino funzionale simili a quelli osservati nei pazienti con fibrosi.
“La domanda era come quelle cellule partecipano alla malattia“, ha detto Bruscia.
Hanno scoperto che i monociti, una volta aspirati nei polmoni dal flusso sanguigno, rilasciano attrattivi chimici che attirano un altro tipo di cellula immunitaria chiamata neutrofili nel polmone. E i neutrofili causano danni ai tessuti.
Questo può accadere anche nei polmoni sani, anche come risposta all’infezione. Ma una volta terminato il lavoro dei neutrofili e dei monociti, quelle cellule dovrebbero andarsene. Nella fibrosi cistica, i ricercatori hanno scoperto che restano.
“I monociti pro-infiammatori fanno parte della normale risposta immunitaria, ma una volta che arrivano e fanno il loro lavoro, dovrebbero essere istruiti ad andarsene e stare in silenzio”, ha detto Bruscia. “Ma nella fibrosi arrivano, sono super infiammatori e poi si trovano in un ambiente in cui non possono andarsene e tacere, quindi continuano a produrre questi mediatori pro-infiammatori“.
Poiché monociti e neutrofili svolgono un ruolo chiave nella risposta immunitaria, eliminarli del tutto non sarebbe vantaggioso, specialmente per i pazienti con fibrosi cistica che combattono contro le infezioni polmonari croniche. Invece, Bruscia e i suoi colleghi hanno esplorato come ridurre il livello di monociti reclutati nel polmone e portarne il numero ai livelli trovati nei polmoni sani.
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Nel loro modello murino, i ricercatori hanno testato una piccola molecola chiamata inibitore CCR2. I monociti trovati in eccesso nei polmoni della fibrosi cistica hanno una proteina chiamata recettore per le chemochine CC di tipo 2, o CCR2, sulla loro superficie. La proteina funge da rilevatore di segnale. E quando un segnale immunitario chiamato chemochina si lega a CCR2, fa spostare il monocita dove è necessario. Inibendo CCR2 con il farmaco, i ricercatori sono stati in grado di ridurre il numero di monociti reclutati nei polmoni dei topi e rallentare la progressione del danno tissutale.
“È importante sottolineare che l’inibitore CCR2 non ha bloccato tutti i monociti. Ha solo portato i numeri più vicino a livelli sani“, ha affermato Bruscia.
Gli inibitori CCR2 sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per altre malattie, come il cancro. I risultati di questo studio suggeriscono che potrebbero anche essere efficaci nel trattamento dell’infiammazione cronica riscontrata nella fibrosi cistica.
Bruscia e i suoi colleghi stanno continuando a valutare l’efficacia degli inibitori CCR2 nei modelli di fibrosi cistica, studiando come funzionano nel contesto dell’infezione polmonare e confrontando diversi tipi per vedere quali sono i più efficaci.
Continueranno inoltre a studiare cosa accade a livello immunologico nei polmoni dei pazienti affetti da fibrosi cistica.
Fonte:Cell Reports
