Fibrillazione atriale: cosa c’è nel “cuore” di un battito cardiaco?

Parliamo di fibrillazione atriale: cosa c’è nel “cuore” di un battito cardiaco?

Nei confini della camera toracica, un cuore ha perso il suo ritmo. Le sue due camere superiori, gli atri, stanno battendo fuori sincrono con le due camere inferiori, i ventricoli. Il caos risultante si chiama fibrillazione atriale ed è una delle maggiori preoccupazioni perché impedisce al cuore di pompare in modo efficace ed è associato a gravi complicanze tra cui insufficienza cardiaca, demenza e un aumento di cinque volte del rischio di ictus.

I laboratori del Dott. Xander Wehrens del Baylor College of Medicine e del Dott. Stephan Lehnart dell’Università di Gottinga in Germania, stanno facendo progressi per comprendere i meccanismi molecolari alla base di questo devastante disturbo del ritmo.

Cosa c’è nel “cuore” di un battito cardiaco?

“A livello molecolare, il calcio è essenziale per mantenere un battito cardiaco sano“, ha affermato Wehrens, Professore di fisiologia molecolare e biofisica, Juanita P. Quigley Endowed Chair in Cardiology al Baylor. “La contrazione e il rilassamento adeguati del cuore dipendono dal flusso coordinato di ioni calcio dentro e fuori le singole cellule muscolari cardiache. La ricerca nel nostro laboratorio si concentra sulla comprensione di come queste dinamiche del calcio sono regolate nei cuori normali e malati”.

Le cellule cardiache immagazzinano il calcio in un compartimento specializzato chiamato reticolo sarcoplasmatico o SR. “All’attivazione elettrica della cellula, il calcio rilasciato da questi compartimenti SR si lega al sistema contrattile e provoca la contrazione”, ha dichiarato la prima autrice dello studio, Dott.ssa Katherina M. Alsina che era una studentessa durante lo sviluppo di questo progetto ed è attualmente senior project Direttore dell’Istituto di ricerca cardiovascolare. “Quindi, lo stesso calcio che è stato rilasciato deve essere convogliato nuovamente nella SR in modo che la cellula possa rilassarsi“.

È stato stabilito che le attività dei sistemi di rilascio e ricaptazione del calcio SR sono alterate nelle cellule di pazienti con fibrillazione atriale e che i conseguenti difetti del ciclo del calcio contribuiscono alla patogenesi della malattia. 

Fino ad ora, però, si riteneva che questi due processi (rilascio e ricupero di calcio SR) fossero mediati da sistemi diversi e separati, ma il lavoro di Wehrens e colleghi sta cambiando quel modello.

Lehnart, Professore di cardiologia e pneumologia e co-corrispondente autore di questo studio, spiega che i risultati del gruppo spostano il paradigma di vecchia data secondo cui i complessi di rilascio e ricupero di calcio SR sono entità funzionali separate e discrete.

“Gli assemblaggi di più proteine, chiamati anche complessi proteici, sono al centro della funzione cardiaca, della regolazione e della malattia. Usando una strategia imparziale per l’analisi, abbiamo identificato un super complesso di due macchine proteiche essenziali, un canale di rilascio del calcio e una pompa di recupero del calcio e abbiamo scoperto che entrambi sono effettivamente regolati dallo stesso meccanismo molecolare nelle cellule cardiache “.

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Un nuovo pezzo del puzzle

Mentre Wehrens, Alsina, Lehnart e i loro colleghi stavano esplorando i giocatori molecolari coinvolti nella regolazione del ciclo del calcio SR, hanno scoperto un nuovo pezzo del puzzle che ha cambiato la comprensione del campo dei meccanismi molecolari che portano alla fibrillazione atriale.

Usando una tecnica chiamata profilazione complessoma, Wehrens e colleghi hanno scoperto che una subunità regolatoria della fosfatasi nota come PPP1R3A si lega sia al rilascio di calcio SR che ai complessi di recupero, formando un grande super complesso che è presente nelle cellule atriali di topi e umani. Inoltre, utilizzando una nuova tecnica di imaging chiamata microscopia a super risoluzione “STimulated Emission Depletion” (STED), il team ha confermato visivamente che questi due complessi sono molto vicini tra loro.

“Con la microscopia confocale tradizionale vediamo punti sfocati, ma con STED possiamo vedere chiaramente singole molecole e stimare la distanza tra loro”, ha detto Wehrens, Direttore del Cardiovascular Research Institute. “Abbiamo scoperto che i componenti del complesso di rilascio del calcio si sovrappongono ai componenti del complesso di ricaptazione del calcio e che questo super complesso è presente anche in campioni di tessuto di atri umani“.

PPP1R3A sembra essere almeno uno dei regolatori molecolari coinvolti nel mantenimento dell’integrità di questo super complesso di gestione del calcio appena identificato. La delezione genetica di PPP1R3A nei topi ha interrotto la formazione del super complesso, promuovendo la ciclicità del calcio SR anomalo e aumentando la suscettibilità alla fibrillazione atriale.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di PPP1R3A erano diminuiti e il super complesso interrotto negli atri dei pazienti umani con fibrillazione atriale. Questi risultati possono avere interessanti implicazioni per il futuro dei trattamenti per la fibrillazione atriale. Come ha spiegato Wehrens, “una riduzione della quantità di PPP1R3A può spiegare due difetti nella gestione del calcio nella fibrillazione atriale, aprendo la possibilità di trattare entrambi i difetti contemporaneamente”.

Lehnart ha sottolineato che questi risultati sono stati possibili solo attraverso gli sforzi combinati di più laboratori in tutto il mondo. “Il nostro lavoro congiunto, nato da sforzi e metodologie indipendenti in diversi laboratori, mostra anche l’importanza della collaborazione internazionale per comprendere ed eventualmente sviluppare nuove terapie per malattie complesse come la fibrillazione atriale “.

Fonte, Circulation