(Fegato grasso-Immagine Credit Public Domain).
Il fegato è l’organo più resistente del corpo umano. Può rimuovere le tossine dal flusso sanguigno, riciclare i globuli rossi, mantenere i livelli di zucchero e può persino rigenerarsi. Ma quando una grande quantità di grasso si accumula nel fegato, diventa troppo infiammato per svolgere i suoi compiti cruciali. Questa condizione è chiamata steatoepatite non alcolica o NASH in breve. È un tipo di malattia del fegato grasso che è caratterizzata da infiammazione, accumulo di grasso e cicatrici.
Scarsi strumenti diagnostici per la NASH e sintomi che sembrano obesità generale o malattie metaboliche, la rendono una “malattia silenziosa”, in grado di infliggere danni permanenti anni prima che venga diagnosticata. Si stima che 30 milioni di persone negli Stati Uniti abbiano la NASH e non ci sono farmaci approvati dalla FDA per curarla.
Webster Santos, Professore di chimica e Fellow of Drug Discovery di Cliff and Agnes Lilly presso il College of Science del Virginia Tech, ha ricevuto una sovvenzione di 2,2 milioni di dollari dal National Institutes of Health per portare avanti la sua recente ricerca con i disaccoppiatori mitocondriali – piccole molecole brucia-grassi che potrebbero essere usate per aiutare a trattare la NASH. “La cosa difficile della NASH è che ci sono molti pazienti che non sanno nemmeno di averla perché la diagnosi è così scarsa. Sì, il fegato è un organo molto malleabile. Ma se hai un insulto continuo e decennale e non sai di avere la malattia, il danno sarà irreversibile”, dice Webster Santos, membro affiliato, Fralin Life Sciences Institute e Virginia Tech Center for Drug Discovery. Con la sovvenzione NIH, Santos potrà prendere le sue molecole prototipo che sono già state sviluppate e ottimizzarle sintetizzando molti derivati. Successivamente, Santos sarà in grado di inserire le varie molecole prototipo in modelli animali di malattia. La sovvenzione sosterrà un programma di chimica farmaceutica, che sarà composto da ricercatori post-dottorato, laureati e studenti universitari presso la Virginia Tech. In collaborazione con Kyle Hoehn, assistente Professore di farmacologia dell’Università della Virginia e Professore associato di biotecnologia e scienze biomolecolari presso l’Università del New South Wales in Australia, il programma di chimica medicinale del team avvierà un processo iterativo di sintesi chimica e biologia per testare e produrre nuovi farmaci efficaci e studiarne l’effetto sul fegato. Hoehn è un esperto fisiologo metabolico che eseguirà studi su cellule e modelli animali.
Un disaccoppiatore mitocondriale è una piccola molecola che altera il metabolismo in modo che le cellule possano bruciare più carburante, senza bisogno di esercizio. Santos ha recentemente sviluppato e testato nuovi composti, ma con questa sovvenzione sarà in grado di migliorare la loro capacità di agire come farmaci.
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Quando i disaccoppiatori mitocondriali vengono ingeriti per via orale, entrano nel tratto digestivo, vengono assorbiti nel corpo e portati al fegato. Garantire che i composti funzionino prima di essere distrutti dal rigoroso processo di disintossicazione del fegato è la parte difficile. Quando al fegato viene presentato un farmaco, deve decidere se il composto è estraneo o meno. Una volta che il farmaco viene assorbito nel fegato, ha bisogno di tempo sufficiente per ottenere l’effetto desiderato prima di essere metabolizzato o escreto. A causa di questi fattori, i ricercatori lavorano instancabilmente per migliorare l’emivita del farmaco o il periodo di tempo in cui un farmaco è efficace nel corpo.
“Il nostro obiettivo qui non è solo quello di creare disaccoppiatori mitocondriali, ma di rendere questi disaccoppiatori mitocondriali simili a farmaci”, ha detto Santos. “In modo che abbiano una lunga emivita nell’animale e abbiano l’effetto che desideriamo“.
Il team testerà i propri farmaci utilizzando un modello in cui i topi vengono nutriti con una dieta di 36 settimane ricca di grassi e che simula la NASH e la sua patologia. Sebbene questo lavoro richieda molto tempo, i ricercatori lo considerano il “gold standard” perché è un modello che imita al meglio la condizione umana. Solo i composti più promettenti saranno ulteriormente studiati. I laboratori Santos e Hoehn sperano di trasferire il trattamento antigrasso da modelli animali a un trattamento per la NASH nell’uomo. I patologi hanno sviluppato un metodo per determinare la gravità del danno. Un patologo esaminerà il fegato da biopsia e darà un punteggio basato sulla quantità di grasso del fegato, rigonfiamento, fibrosi e infiammazione.
“Stiamo cercando di aiutare a invertire alcuni dei danni al fegato con lo sviluppo dei nostri disaccoppiatori mitocondriali”, ha detto Santos. “Continueremo a lavorare fino a quando, si spera, non avremo un buon composto simile a un farmaco per gli studi clinici sull’uomo”.
Il finanziamento iniziale per questo progetto è stato ricevuto da Virginia Catalyst con i fondi corrispondenti della società biotecnologica di Santos e Hoehn Continuum Biosciences, che è una sussidiaria di Life Biosciences, Inc. L’azienda mira a migliorare i modi in cui i nostri corpi bruciano carburante e combattono contro la capacità del nostro corpo di immagazzinare nutrienti in eccesso con l’avanzare dell’età.
I loro attuali composti per il trattamento della NASH sono concessi in licenza a Life Biosciences e sono brevettati da Virginia Tech.
