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Un nuovo studio condotto dagli scienziati del VCU Massey Cancer Center ha dimostrato che un farmaco sperimentale noto come AZ32 sensibilizza selettivamente i tumori cerebrali alle radiazioni ed estende significativamente la sopravvivenza dei modelli murini di glioblastoma multiforme umano (GBM), la forma più comune e letale di cancro al cervello.
Pubblicato sulla rivista Molecular Cancer Therapeutics, la ricerca, condotta da Kristoffer Valerie, ha aperto la strada a uno studio clinico di fase 1 che ha l’obiettivo di testare un farmaco sperimentale simile, ma più efficace, AZ1390, in combinazione con la radioterapia per il trattamento del cancro al cervello. Uno studio di accompagnamento su AZ1390 che Valerie ha co-condotto di recente è stato pubblicato su Science Advances.
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AZ32 è un membro di una famiglia di composti indicati come inibitori della chinasi ATM o atassia telangiectasia mutata, un enzima che facilita la riparazione del danno al DNA nelle cellule. La radioterapia è il trattamento di prima linea per GBM; tuttavia, le cellule staminali del glioma sono spesso in grado di resistere al danno al DNA causato dalle radiazioni. Inibendo ATM, è stato dimostrato che AZ32 interrompe il processo attraverso il quale le cellule cancerose del cervello resistono alle radiazioni risparmiando e potenzialmente proteggendo il tessuto cerebrale sano.
“Nel 2009 e nel 2013, siamo stati i primi a dimostrare che un inibitore della chinasi ATM potrebbe rendere le cellule cancerose e tumori cerebrali sensibili alle radiazioni”, afferma Valerie, membro del programma di ricerca per lo sviluppo terapeutico di Massey, in riferimento alla sua precedente ricerca pubblicata in Cancer Molecular Therapeutics e Clinical Cancer Research. “Questa volta con AZ32, abbiamo usato un inibitore della chinasi ATM che penetra nella barriera emato-encefalica. La combinazione di AZ32 e radiazioni è altamente efficace contro le cellule di glioblastoma con versioni mutanti del gene soppressore del tumore p53, che normalmente agisce per promuovere la resistenza alle radiazioni”.
Circa l’80% dei pazienti con glioblastoma multiforme, presenta tumori con segnalazione di p53 mutante o disfunzionale. La terapia combinata ha costretto le cellule GBM a subire una catastrofe mitotica, che si verifica quando fattori di stress esterni inducono una cellula a entrare in modo inappropriato nella mitosi, una fase del ciclo cellulare in cui si verifica la divisione cellulare e alla fine porta alla morte cellulare.
“Il nostro studio è il primo a dimostrare che un inibitore della chinasi ATM che può essere assunto per via orale, è in grado di penetrare la barriera ematoencefalica radiosensibile GBM nei modelli murini. E’ anche il primo studio a spiegare il meccanismo basato su p53 con cui inibitori della chinasi ATM sensibilizzano selettivamente i tumori cerebrali alle radiazioni “, afferma Valerie. “Siamo entusiasti di tradurre questi risultati in una sperimentazione clinica e, auspicabilmente, portare a terapie più efficaci per i pazienti che in genere non hanno esiti positivi”.
Questo studio ha posto le basi per uno studio clinico di fase 1 (NCT03423628) condotto da AstraZeneca che testerà AZ1390 in combinazione con la radioterapia per il trattamento dei tumori cerebrali. Lo studio valuterà la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di AZ1390 in combinazione con diversi regimi di radioterapia per il glioblastoma multiforme ricorrente, metastasi cerebrali e GBM di nuova diagnosi. Si stima che lo studio arruoli 132 pazienti in sette centri medici negli Stati Uniti e nel Regno Unito, incluso il VCU Massey Cancer Center.
Fonte: EurekAlert
