In uno studio pubblicato oggi su Science Translational Medicine, i ricercatori del College of Medicine Albert Einstein riferiscono che un peptide sperimentale (piccola proteina) si è dimostrato efficace contro la leucemia mieloide acuta (LMA) e descrive come il farmaco agisce a livello molecolare. I risultati hanno portato a uno studio clinico di fase I / II per pazienti con LMA avanzata e sindrome mielodisplastica avanzata (MDS), attualmente in corso presso il Montefiore Health System.
Negli studi preclinici, il farmaco sperimentale ALRN-6924 ha triplicato il tasso medio di sopravvivenza in un modello animale di LMA umana (topi trapiantati con cellule di leucemia umana) da 50 a circa 150 giorni.
( Vedi anche:Scoperto nuovo imprevisto obiettivo farmacologico per la leucemia mieloide acuta).
“Questa è una risposta molto sorprendente”, ha detto il responsabile dello studio Ulrich Steidl, Professore di biologia cellulare e medicina e del Cancer Research Einstein e Presidente associato per la ricerca traslazionale in oncologia a Montefiore. “La maggior parte dei farmaci sperimentali per la leucemia raggiunge un aumento della sopravvivenza di soli pochi giorni in questi modelli preclinici. Ancora più importante, ALRN-6924 ha efficacemente curato circa il 40% dei topi trattati, il che significa che erano liberi da malattia più di un anno dopo il trattamento- essenzialmente una vita per un topo“.
La leucemia mieloide acuta è causata dal danneggiamento del DNA delle cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo, con conseguente anormalità dei globuli bianchi , dei globuli rossi o delle piastrine. Circa 21.000 persone negli Stati Uniti sono state diagnosticate con LMA nel 2017. Solo il 27% delle persone con diagnosi di leucemia mieloide acuta sopravvive per cinque o più anni, un risultato che non è significativamente migliorato negli ultimi cinquant’anni.
ALRN-6924 è stato sviluppato da Aileron Therapeutics Inc. per colpire p53, una proteina che sopprime i tumori, ma è inattivata in molte forme di cancro tra cui la leucemia mieloide acuta. Il farmaco è stato progettato per inibire due proteine presenti in natura, MDMX e MDM2, la cui sovraespressione inattiva la p53, consentendo alle cellule tumorali di moltiplicarsi senza controllo. Alettoni si è rivolto al Dr. Steidl, un esperto di leucemia per testare l’efficacia del farmaco nei modelli preclinici di LMA e per saperne di più sul suo meccanismo d’azione.
Il Dr. Steidl ed i suoi colleghi hanno confermato che ALRN-6924 ha come target sia MDMX che MDM2, bloccando la loro interazione con p53 nelle cellule di leucemia mieloide acuta. Questo effetto è stato osservato sia nelle cellule di leucemia mieloide acuta più mature che nelle cellule staminali immature che le producono. “Questo è importante”, ha detto il Dr. Steidl, “perché la leucemia è guidata dalle cellule staminali e se non si prendono di mira le cellule staminali, la malattia tornerà molto rapidamente”.
Questi stessi cambiamenti molecolari sono stati osservati nelle cellule del sangue di un paziente affetto da leucemia mieloide acuta a cui è stato somministrato il farmaco per uso compassionevole. “Questo test non è stato progettato per valutare l’efficacia del farmaco negli esseri umani, cosa che deve essere fattoain un adeguato studio clinico”, ha affermato il Dr. Steidl. “Il nostro obiettivo era determinare se il farmaco poteva colpire l’obiettivo desiderato nelle cellule umane in un contesto clinico, cosa che è accaduta in questo individuo”.
ALRN-6924 è un cosiddetto peptide alfa-elicoidale graffato, una promettente nuova classe di farmaci la cui struttura elicoidale è stabilizzata usando “graffette” di idrocarburi. La pinzatura impedisce ai peptidi di essere degradati dagli enzimi prima di raggiungere il bersaglio desiderato, un destino che spesso si abbatte sui farmaci peptidici convenzionali. ALRN-6924 è il primo peptide a pinzatura terapeutico da testare sui pazienti.
Fonte: Science
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