Un farmaco attualmente in studi clinici per il trattamento dei sintomi della malattia di Parkinson potrebbe un giorno avere un valore per il trattamento dell’insufficienza cardiaca, secondo i risultati dei primi studi sugli animali da parte dei ricercatori della Johns Hopkins Medicine.
Il farmaco, un membro di una classe di composti noti come inibitori della fosfodiesterasi (PDE) di tipo I, mostra effetti promettenti sui cuori di cane e coniglio, nonché sulle cellule del cuore isolate dal coniglio, in particolare un aumento della forza delle contrazioni del muscolo cardiaco.
L’insufficienza cardiaca umana è una condizione cronica spesso caratterizzata dall’indebolimento del muscolo cardiaco e dalla sua successiva incapacità di pompare abbastanza sangue. Attualmente sono disponibili dozzine di farmaci per trattare o gestire i sintomi di insufficienza cardiaca, ma i farmaci che migliorano la forza delle contrazioni del muscolo cardiaco, come la dobutamina, comportano il rischio di complicazioni pericolose come lo sviluppo di un battito cardiaco irregolare.
Tuttavia, nel loro studio, descritto in un rapporto pubblicato sulla rivista Circulation del 20 luglio, i ricercatori di Johns Hopkins dimostrano che il nuovo composto funziona in modo diverso rispetto ai farmaci attuali, suggerendo che il suo uso potrebbe essere un modo più sicuro per aumentare la forza di contrazione del cuore.
L’insufficienza cardiaca colpisce circa 5,7 milioni di adulti statunitensi, secondo i Centers for Disease Control and Prevention e contribuisce alla morte di uno su nove persone. Il trattamento standard comprende diuretici che aumentano la produzione di urina per impedire che il cuore si ingrandisca; inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) che abbassano la pressione sanguigna e riducono il carico di lavoro sul cuore; e beta-bloccanti che proteggono dal danno cardiaco da alti livelli di ormone dello stress adrenalina che sono comuni con insufficienza cardiaca e che aiutano a ridurre il carico di lavoro del cuore.
Non c’è cura per questa condizione.
“I nostri risultati sono intriganti perché finora è stato in gran parte un territorio inesplorato trovare un modo per aumentare la contrattilità che non danneggia in ultima analisi i pazienti”, dice David Kass, Professore di Cardiologia presso la Johns Hopkins University Scuola di Medicina e ricercatore principale dello studio.
Il farmaco esplorato nel nuovo studio, ITI-214, inibisce l’enzima PDE1, che fa parte della più grande famiglia di fosfodiesterasi (PDE) di oltre 100 di tali proteine. Tutte le PDE funzionano abbattendo una o entrambe le molecole: cAMP e cGMP, ognuna delle quali serve come messaggero molecolari all’interno delle cellule. Ogni PDE ha caratteristiche molto specifiche, incluso il tipo di cellula in cui si trovano e la loro posizione all’interno di quella cellula, che consentono loro di regolare cAMP e / o cGMP in modo molto preciso.
Gli inibitori degli enzimi PDE funzionano arrestando la rottura di cAMP e cGMP, causando la formazione di queste molecole in modo che possano influenzare le proteine per alterare la cellula. Nella cardiopatia, l’attività della PDE può limitare gli effetti benefici di cAMP o cGMP, così gli inibitori hanno il potenziale per agire come terapia.
“Nei topi”, osserva Kass, “gli inibitori PDE1 erano stati segnalati per ridurre il muscolo cardiaco anormale spesso a causa dall’ipertensione e dilatare i vasi sanguigni. Tuttavia, nei topi il cuore ha per lo più una forma diversa rispetto a quella riscontrata nell’uomo, quindi gli inibitori della PDE1 probabilmente influenzano i topi in modo diverso rispetto agli umani.
“Cani e conigli, su cui questa ricerca si è concentrata, hanno una composizione PDE1 più simile agli umani”, dice Kass.
Per i loro esperimenti, i ricercatori hanno utilizzato sei cani chirurgicamente dotati di sensori e pacemaker cardiaci e hanno testato gli effetti di ITI-214 su di essi prima e dopo l’induzione dello scompenso cardiaco per circa tre settimane. Il farmaco è stato testato a diverse dosi, sia per via orale che endovenosa.
Quando somministrato a una dose orale di 10 milligrammi per ogni chilogrammo tramite una pillola ricoperta di burro di arachidi, ITI-214 aumentava la quantità di sangue pompato dal cuore ogni minuto del 50% nei cuori sani e del 32% nei cuori in difficoltà .” Il farmaco ha agito“, dice Kass, “aumentando la forza delle contrazioni del cuore di quasi il 30 percento e dilatando i vasi sanguigni. La somministrazione endovenosa del farmaco ha prodotto effetti simili, ma più rapidi”.
“Eravamo abbastanza agnostici su ciò che avremmo trovato e non ci aspettavamo necessariamente nulla di così originale”, afferma Kass. “Per quanto ne so, nessuno studio aveva riportato un aumento della forza di contrazione del cuore da un’inibizione PDE1 prima, ma poi tutti gli studi precedenti in cui questo potrebbe essere stato testato avevano usato topi, e sapevamo che una diversa forma di PDE1 era stata trovata in mammiferi più grandi e gli umani”.
Nei cani sani, Kass ammonisce, il farmaco ha anche aumentato la frequenza cardiaca di circa 40 battiti al minuto in media, il che può essere pericoloso per i pazienti con insufficienza cardiaca. Tuttavia, i cani con cuori in perdita non avevano alcuna differenza significativa nella frequenza cardiaca prima e dopo la somministrazione del farmaco.
( Vedi anche:Insufficienza cardiaca: le cellule staminali ripristinano la funzione cardiaca).
Anche con questi risultati promettenti, c’era una grande preoccupazione. Altri farmaci per l’insufficienza cardiaca progettati per rafforzare le contrazioni cardiache hanno complicazioni potenzialmente fatali, come lo sviluppo di battiti cardiaci selvaggiamente irregolari. Gli inibitori di PDE, PDE3, inclusi amrinone e milrinone, sono particolarmente famosi per questo.
Dice Kass: “Il nuovo farmaco ha prodotto molti degli stessi cambiamenti di cuore e arterie degli inibitori di PDE3, quindi naturalmente eravamo preoccupati che funzionasse in modo simile e che potesse anche avere complicazioni e per questo, i abbiamo testati fianco a fianco”.
Quando i ricercatori hanno confrontato gli effetti di ITI-214 con un inibitore di PDE3 nelle cellule muscolari isolate da 13 cuori di coniglio, il modo in cui i due farmaci agivano sembrava diverso.
Uno dei principali modi in cui si pensa che gli inibitori di PDE3 funzioni è l’aumento della quantità di calcio all’interno della cellula muscolare, che innesca le proteine chiave per esercitare più forza sulla cellula e fa sì che la cellula si contragga in modo più forte.
Come previsto, quando i ricercatori hanno applicato un inibitore di PDE3 alle cellule cardiache, i livelli di calcio sono aumentati e le cellule si sono contratte più fortemente che senza l’inibitore.
Di per sé, l’inibizione di PDE1 non ha avuto alcun effetto sulle cellule muscolari, ma i ricercatori hanno pensato che ciò potrebbe essere dovuto al fatto che l’attività di PDE1 è troppo bassa in una cellula a riposo. Quindi hanno usato un farmaco per aumentare leggermente i livelli di cAMP e questo ha aumentato l’attività di PDE1 abbastanza da consentire loro di osservare gli effetti di ITI-214.
Con il farmaco aggiunto, ITI-214 ha provocato un forte contrazione della cellula. Tuttavia, i livelli di calcio della cellula non sono aumentati, indicando chiaramente che ITI-214 aumenta le contrazioni muscolari attraverso un meccanismo diverso rispetto agli inibitori di PDE3.
“I nostri risultati mostrano che l’inibizione di PDE1 produce cambiamenti diversi rispetto al blocco di PDE3 e quindi speriamo di poter bypassare le aritmie calcio-mediate e potenzialmente mortali che hanno afflitto gli inibitori di PDE3″, dice Grace Kim, co-autrice principale e borsista postdottorato nel laboratorio di Kass. “Stiamo anticipando simili benefici positivi sulla funzione cardiaca, ma con molta meno tossicità”.
Kass dice che ITI-214 sembra funzionare diversamente anche dalla dobutamina che rafforza le contrazioni cardiache nelle persone con insufficienza cardiaca, ma può anche causare ritmi cardiaci irregolari fatali. La dobutamina agisce stimolando il sistema beta adrenergico, lo stesso sistema che viene attivato dall’adrenalina. La dobutamina agisce sullo stesso pool di molecole messaggero che aumentano cAMP che PDE3 degrada, quindi i suoi effetti cardiaci sono simili a quelli di un inibitore della PDE3.
Quando i ricercatori hanno bloccato i recettori beta-adrenergici in 11 conigli sani e anestetizzati e poi hanno applicato l’ITI-214, tutti gli effetti – eccetto il suo impatto sulla frequenza cardiaca – sono rimasti. Se ITI-214 agisse attraverso il sistema beta adrenergico, il blocco dei recettori avrebbe dovuto bloccare le sue azioni.
Invece, sembra che il farmaco potrebbe funzionare su cAMP generato da un diverso sistema di segnalazione nel cuore che utilizza l’adenosina. Quando i ricercatori hanno usato un farmaco per bloccare i recettori nel sistema di adenosina in un set separato di sette conigli anestetizzati, tutti gli effetti del farmaco, inclusa l’aumento della frequenza cardiaca, sono stati eliminati.
“Altri studi hanno dimostrato che la via dell’adenosina può avere effetti protettivi sul cuore”, afferma Kass. Nello stesso numero di Circulation, altri ricercatori dell’Università di Rochester hanno anche scoperto che PDE1 controlla la via dell’adenosina e che l’inibizione della PDE1 potrebbe proteggere il cuore dalla tossicità di alcuni farmaci antitumorali.
L’ITI-214 è ora in fase di sperimentazione clinica e viene testato nei pazienti con insufficienza cardiaca presso la Johns Hopkins Medicine e la Duke University. Ha già superato le prove di sicurezza di fase 1 in individui sani.
Fonte: EurekAlert
