(Cancro del colon-Immagine: l’immagine a sinistra (controllo) è una vista ingrandita di un esempio di pancreas di topo che ha sviluppato un cancro al pancreas a causa di mutazioni nei geni di suscettibilità al cancro e trattato con un agente infiammatorio. Sulla destra (MBZ) c’è lo stesso ceppo di topo trattato con lo stesso agente infiammatorio, ma il Mebendazolo è stato aggiunto allo stesso mangime del topo e mostra poche o nessuna prova microscopica di cancro o patologia. Credito: Tara Williamson).
Essendo il terzo cancro più letale negli Stati Uniti, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni solo dell’1% per le persone con la sua forma più aggressiva, il cancro del pancreas è stato a lungo un obiettivo di ricercatori che cercano modi per rallentare o arrestare la sua crescita e propagazione. Ora, un team di ricercatori della Johns Hopkins Medicine ha scoperto che un farmaco antiparassitario previene l’inizio, la progressione e la metastasi del cancro del pancreas nei topi geneticamente modificati.
In uno studio pubblicato sulla rivista Oncotarget, Gregory Riggins, MD, Ph.D., Professore di neurochirurgia e oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine e il suo team, hanno utilizzato due diversi modelli murini per determinare che il farmaco antiparassitario Mebendazolo rallenta o arresta la crescita e la diffusione del cancro del pancreas sia in fase iniziale che in fase avanzata.
Spiegano gli autori:
“L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è la terza causa di morte per cancro negli Stati Uniti. L’attuale tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa il 10%, a causa della sua biologia aggressiva, della diffusione metastatica precoce e della resistenza alle attuali terapie. Durante lo stress microambientale associato all’infiammazione cronica, le cellule acinose pancreatiche si differenziano in una morfologia duttale; un processo noto come metaplasia acino-duttale (ADM). Il primo cambiamento genetico è l’attivazione oncogenica di KRAS, che porta a cellule acinose metaplastiche in fase di riprogrammazione terminale. Questo processo è alla base dell’insorgenza della neoplasia intraepiteliale pancreatica di basso grado (PanIN), il precursore più comune del cancro del pancreas. Le lesioni possono progredire da basso grado (PanIN-1-2) ad alto grado (PanIN-3), rappresentando il carcinoma in situ. L’evoluzione delle lesioni precursori del cancro del pancreas è accompagnata anche da una forte reazione desmoplastica fibro-infiammatoria. La desmoplasia provoca il rimodellamento pro-tumorigenico dello stroma tumorale, la fibrosi e l’attivazione delle cellule stellate pancreatiche (PSC), che promuovono la progressione del tumore mediante la secrezione di fattori di crescita e citochine. Desmoplasia stromale è un importante facilitatore di progressione PDAC che promuove l’attivazione della via oncogenica. L’infiammazione cronica può portare a pancreatite, accelerare la desmoplasia stromale e aumentare il rischio di sviluppare PDAC fino a 16 volte. Lo stroma desmoplastico contribuisce attivamente alla formazione del tumore, alla progressione, all’invasione e alla metastasi del cancro del pancreas. Il mebendazolo è un benzimidazolo antielmintico approvato dalla FDA che ha prove precliniche del meccanismo e dell’attività antitumorale, passando a studi clinici in fase iniziale. Un beneficio di sopravvivenza in una varietà di modelli animali maligni è stato osservato in diverse condizioni, tra cui il melanoma, il cancro del polmone, del colon-retto, del cervello, meningioma, il cancro al seno e cancro alla tiroide. L’evidenza suggerisce che il mebendazolo esercita attività antitumorale attraverso una combinazione di tubulina e inibizione della chinasi. Il legame selettivo del Mebendazolo nelle cellule tumorali alla tubulina impedisce la sua polimerizzazione e provoca l’arresto mitotico G2/M e l’attivazione dell’apoptosi dipendente da Bcl-2 e caspasi-3 a concentrazioni nanomolari. Il mebendazolo agisce anche come un tradizionale inibitore della multi-tirosin chinasi con bersagli che includono VEGFR2, TNIK e BRAF. L’inibizione della via di segnalazione del VEGFR2 da parte del mebendazolo porta a una ridotta neo-angiogenesi tumorale e alla riduzione delle citochine pro-infiammatorie nel cancro del colon“.
Sono attualmente in corso i primi studi clinici che utilizzano il Mendazolo nel glioblastoma, nei tumori cerebrali pediatrici ricorrenti e nel cancro del colon, ma non sono stati condotti studi clinici sufficientemente potenziati per determinare se esiste un beneficio di sopravvivenza nei pazienti con cancro in fase avanzata.
Vedi anche:Cancro del pancreas: farmaco mirato lo contrasta
“Pensiamo che il Mebendazolo potrebbe avere un ruolo in tutte le fasi del cancro del pancreas”, afferma Riggins. “Il farmaco si è dimostrato particolarmente efficace per il cancro del pancreas che è stato rilevato precocemente”. Riggins e il suo team hanno somministrato Mebendazolo a topi geneticamente modificati per sviluppare il cancro al pancreas. Il team ha misurato l’infiammazione e il cambiamento nei tessuti, nonché lo stadio, il grado e lo stato metastatico in ciascun tumore.
Originariamente utilizzato per combattere nematodi, anchilostomi e altre infezioni parassitarie interrompendo l’apporto nutritivo dei parassiti, il Mebendazolo inibisce la formazione di tubulin, che come spiega Riggins, è sia un microscheletro della cellula che un’autostrada per il trasporto. Il farmaco entra nell’intestino del parassita e fa collassare la tubulina, facendo morire di fame il parassita. Lo studio mostra che il Mebendazolo può agire in modo simile nel cancro del pancreas facendo collassare la struttura delle cellule tumorali, insieme ad altri meccanismi come la riduzione dell’infiammazione.
Riggins spera di continuare la ricerca del suo team attraverso studi clinici sull’uomo.
“Stiamo sostenendo l’uso del Mebendazolo come terapia per i pazienti diagnosticati prima che il cancro del pancreas producesse metastasi, per vedere se possiamo rallentare o prevenire il cancro al pancreas”, afferma Riggins. “Per i pazienti con tumori più avanzati, il farmaco potrebbe essere un’alternativa a determinati interventi chirurgici. Il mebendazolo può avere utilità come terapia dopo il trattamento iniziale per prevenire la recidiva del tumore nel 15%-20% dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico sottoposti a intervento chirurgico. Può anche aumentare la durata della risposta alla chemioterapia standard nel restante 80%-85% dei pazienti con malattia avanzata”.
Riferimento: “Il mebendazolo interrompe la desmoplasia stromale e la tumorigenesi in due modelli di cancro del pancreas” di Tara Williamson, Michelle Carvalho de Abreu, Dimitri G. Trembath, Cory Brayton, Byunghak Kang, Thais Biude Mendes, Paulo Pimentel de Assumpção, Janete M. Cerutti e Gregory J. Riggins, 6 luglio 2021, da Oncotarget.
Altri scienziati che hanno condotto la ricerca includono Tara Williamson, Michelle Carvalho de Abreu, Dimitri G. Trembath, Cory Brayton, Byunghak Kang, Thais Biude Mendes, Paulo Pimentel de Assumpção e Janete M. Cerutti.
Fonte:Oncotarget
