(COVID 19-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori del Monte Sinai hanno scoperto che un farmaco ampiamente disponibile e poco costoso che prende di mira i geni infiammatori ha ridotto la morbilità e la mortalità nei topi infettati da SARS-CoV-2, il virus che causa COVID-19. In uno studio pubblicato oggi sulla rivista Cell, il team ha riferito che il farmaco, Topotecan (TPT), ha inibito l’espressione dei geni infiammatori nei polmoni dei topi fino a quattro giorni dopo l’infezione, una scoperta con potenziali implicazioni per il trattamento degli esseri umani.
“Finora, nei modelli pre-clinici di SARS-CoV-2, non ci sono terapie – antivirali, anticorpi o plasma – che hanno dimostrato di ridurre il carico virale di SARS-CoV-2 se somministrate dopo più di un giorno dall’infezione“, dice l’autore senior dello studio Ivan Marazzi, Ph.D., Professore Associato di Microbiologia presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai.
“Questo è un problema enorme perché le persone che hanno COVID19 grave e vengono ricoverate in Ospedale, spesso non presentano sintomi fino a molti giorni dopo l’infezione. Abbiamo adottato un approccio diverso e abbiamo cercato di trovare una potenziale terapia che possa essere utilizzata durante le fasi successive della malattia. Abbiamo scoperto che gli inibitori TOP1 somministrati giorni dopo l’infezione possono ancora limitare l’espressione di geni iperinfiammatori nei polmoni degli animali infetti e migliorare i risultati dell’infezione Inoltre”, afferma il Dottor Marazzi, “Topotecan (TPT), (una topoisomerasi approvata dalla FDA) inibitori I (TOP1), così come i suoi derivati, sono inibitori di grado clinico poco costosi disponibili nella maggior parte dei paesi del mondo per l’uso come agenti antibiotici e antitumorali”.
Sebbene la fisiopatologia del SARS-CoV-2 non sia ancora completamente compresa, gli scienziati hanno osservato che il virus innesca la produzione eccessiva di citochine e chemochine, sostanze chimiche secrete dalle cellule del sistema immunitario per aiutare a combattere le infezioni. Una risposta esagerata del sistema immunitario, che tipicamente si verifica nei polmoni dei pazienti COVID-19, può inondare l’area infetta con globuli bianchi, provocando infiammazione, possibile danno ai tessuti, insufficienza d’organo e morte. La riduzione dello stato infiammatorio in tali pazienti potrebbe quindi migliorare i loro risultati clinici.
In un precedente studio pubblicato su Science nel 2016, lo stesso gruppo del Monte Sinai ha scoperto che l’inibizione dell’attivazione di geni infiammatori potrebbe aiutare a prevenire la morte degli animali per infezioni virali e batteriche e ha suggerito che questa potrebbe essere una potente strategia contro future pandemie. L’attuale studio, condotto da ricercatori del Monte Sinai insieme a partner di Singapore, Hong Kong, Regno Unito, Stati Uniti e altri siti globali, amplia il precedente lavoro per mostrare come la terapia epigenetica (che affronta le modificazioni chimiche che influenzano l’espressione genica) potrebbe essere sfruttata contro casi gravi di COVID-19.
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La ricerca del team suggerisce che molti altri agenti antinfiammatori sono meno efficaci contro COVID-19 perché prendono di mira solo un singolo mediatore infiammatorio, come IL6 o IL1, o uno specifico programma di espressione genica. “Il fatto è che una moltitudine di geni infiammatori e percorsi di segnalazione sono disregolati durante un’infezione da SARS-CoV-2”, ha spiegato l’autrice principale dello studio Jessica Sook Yuin Ho, Ph.D., ricercatrice post-dottorato presso Icahn Mount Sinai. “Abbiamo dimostrato che gli inibitori TOP1 erano in grado di smorzare ampiamente o sistemicamente l’espressione genica infiammatoria in modelli animali, indipendentemente dal gene o dalla via di attivazione“.
Il co-autore Mikhail Spivakov, Ph.D., capo del gruppo Functional Gene Control presso l’MRC London Institute of Medical Sciences ha aggiunto: “Abbiamo scoperto che l’infezione provoca ampi cambiamenti nelle connessioni 3D tra i geni infiammatori e le regioni ‘dell’interruttore molecolare’ che controllano la loro espressione. Questo può parzialmente spiegare perché l’inibizione della topoisomerasi, una proteina che aiuta a rimodellare il DNA, aiuta a smorzare la risposta iperinfiammatoria delle cellule “.
La sicurezza e l’efficacia di questa strategia di trattamento negli esseri umani saranno presto valutate in siti clinici in tutto il mondo, tra cui l’India, dove è iniziata recentemente una sperimentazione e Singapore, dove il National Medical Research Council di Singapore ha anche finanziato una sperimentazione clinica di fase 1 ‘sulla topoisomerasi 1 inibizione in COVID-19’. Anche l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dovrebbe svolgere un ruolo importante negli studi successivi.
“I risultati del nostro lavoro suggeriscono che riproporre l’inibitore TOP1 potrebbe essere una preziosa strategia globale per il trattamento di casi gravi di COVID-19“, sottolinea il Dott. Marazzi. “Particolarmente interessante è il fatto che TPT è già approvato dalla FDA e che i suoi derivati sono poco costosi, con formulazioni generiche esistenti in tutto il mondo. Ciò rende questi farmaci facilmente accessibili e disponibili per l’uso immediato sia nei paesi in via di sviluppo che in quelli sviluppati di tutto il mondo”.
Fonte: Cell
