(Glioblastoma-Immagine Credit Public Domain).
Ioperamide, un farmaco anti-diarrea, induce l’autofagia nelle cellule del glioblastoma. Il gruppo di ricerca guidato dal Dr. Sjoerd van Wijk dell’Istituto di ricerca sperimentale sul cancro in pediatria presso la Goethe University già due anni fa ha trovato prove che indicano che il farmaco anti-diarrea loperamide potrebbe essere utilizzato per indurre la morte cellulare nelle linee cellulari di glioblastoma. Ora i ricercatori hanno decifrato il suo meccanismo d’azione e stanno aprendo nuove strade per lo sviluppo di nuove strategie di trattamento.
Quando le cellule si digeriscono
In alcuni tipi di cellule tumorali, la somministrazione di loperamide porta a una risposta allo stress nel reticolo endoplasmatico (ER), l’organello cellulare responsabile dei passaggi chiave nella sintesi proteica nel corpo. Lo stress innesca la sua degradazione, seguita dall’autodistruzione delle cellule. Questo meccanismo, noto come morte cellulare dipendente dall’autofagia, si verifica quando le cellule subiscono autofagia iperattivata.
Normalmente, l’autofagia regola i normali processi metabolici e scompone e ricicla le parti preziose dei componenti cellulari danneggiati o superflui garantendo così la sopravvivenza della cellula, ad esempio in caso di carenza di nutrienti. In alcune cellule tumorali, tuttavia, l’iperattivazione dell’autofagia distrugge così tanto materiale cellulare che le cellule tumorali non sono più in grado di sopravvivere.
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“I nostri esperimenti con linee cellulari dimostrano che l’autofagia potrebbe supportare il trattamento del glioblastoma“, afferma van Wijk. Il glioblastoma è un tipo di cancro molto aggressivo e letale nei bambini e negli adulti che mostra solo una scarsa risposta alla chemioterapia. Sono quindi urgentemente necessari nuovi approcci terapeutici.
Il gruppo di ricerca guidato da van Wijk ha ora identificato un fattore importante che collega la risposta allo stress ER con la degradazione dell’ER (reticolofagia): il “Fattore di trascrizione attivante” ATF4 viene prodotto in quantità maggiori sia durante lo stress ER che sotto l’influenza di loperamide. Innesca la distruzione delle membrane ER e quindi dell’ER.
Il farmaco anti-diarrea innesca la morte cellulare nelle cellule di glioblastoma
“Al contrario, se blocciamo l’ATF4, molte meno cellule in una coltura di cellule tumorali muoiono dopo l’aggiunta di loperamide“, afferma van Wijk, descrivendo i risultati del gruppo di controllo. Inoltre, il gruppo di ricerca è stato in grado di rilevare detriti ER nelle cellule trattate con loperamide al microscopio elettronico. “La degradazione dell’ER, cioè la reticolofagia, contribuisce visibilmente alla scomparsa delle cellule di glioblastoma“, afferma van Wijk.
Il team ha anche dimostrato che il farmaco loperamide innesca solo l’autofagia, ma non la morte cellulare in altre cellule, come i fibroblasti embrionali di topo. “Normalmente la loperamide, se assunta come rimedio contro la diarrea, si lega a particolari siti di legame nell’intestino e non viene assorbita dall’intestino ed è quindi innocua”.
Meccanismo d’azione applicabile anche ad altre malattie
La morte delle cellule di glioblastoma indotta dalla loperamide potrebbe aiutare nello sviluppo di nuovi approcci terapeutici per il trattamento di questa grave forma di cancro. “Tuttavia, i nostri risultati aprono anche nuove eccitanti possibilità per il trattamento di altre malattie in cui la degradazione è interrotta, come i disturbi neurologici o la demenza, nonché altri tipi di tumore”, afferma van Wijk.
Tuttavia, sono necessari ulteriori studi prima che il farmaco loperamide possa essere effettivamente utilizzato nel trattamento del glioblastoma o di altre malattie. In studi futuri si dovrà esplorare, ad esempio, come loperamide possa essere trasportato nel cervello e attraversare la barriera emato-encefalica. Le nanoparticelle potrebbero essere un’opzione fattibile. Il team di ricerca di Francoforte ora vuole identificare altre sostanze che innescano la reticolofagia ed esaminare come l’effetto della loperamide può essere aumentato e meglio compreso.
Fonte: Goethe University
