La foto mostra come il farmaco OTS964 entra nelle cellule del cancro dove blocca l’enzima TOPK, impedendo la fase finale della divisione cellulare. Credit: Jae-Hyun Park D.V.M., Ph.D., Research Associate/Assistant Professor, Section of Hematology/Oncology, The University of Chicago
Un nuovo farmaco, chiammato OTS964, può sradicare tumori polmonari aggressivi umani trapiantati nei topi, secondo un rapporto pubblicato in Science Translational Medicine. Il farmaco, somministrato in una pillola o per iniezione, inibisce l’azione di una proteina che è overprodotta da vari tipi di tumore, compresi tumori del polmone e della mammella e che raramente viene espressa in tessuti adulti sani. Senza questa proteina, le cellule tumorali non riescono a completare il processo di divisione cellulare e muoiono.
Assunto per via orale, il farmaco è stato ben tollerato, con una tossicità limitata e la forma per via endovenosa, si è dimostrata altrettanto efficace e con minori effetti collaterali. Entrambi gli approcci – descritti il 22 ottobre 2014 in Science Translational Medicine – hanno portato alla regressione dei tumori umani trapiantati nei topi.
“Abbiamo identificato il target molecolare per questo farmaco dieci anni fa, ma ci sono voluti quasi dieci anni per trovare un modo efficace per inibirlo”, ha spiegato l’autore dello studio Yusuke Nakamura, MD, PhD, professore di medicina presso l’Università di Chicago e vice direttore dell’ University’s Center for Personalized Therapeutics.
“Inizialmente abbiamo proiettato 300.000 composti e poi ne abbiamo sintetizzato più di 1.000 e ne abbiamo trovato un paio che erano efficaci sugli esseri umani. Ci siamo concentrati sul più efficace dei due, ottenendo qualcosa di molto promettente”.
OTS964 ha come obiettivo TOPK, una proteina che viene prodotta da una vasta gamma di tumori umani e si crede possa promuovere la crescita del tumore. Alta espressione di TOPK è correlata con prognosi sfavorevole nei pazienti con cancro della mammella e del polmone.
Gli studi iniziali sul farmaco OTS514, hanno dimostrato la sua efficacia nell’uccidere le cellule tumorali. Tuttavia, il farmaco poteva inibire la produzione di nuovi globuli rossi e bianchi, causando tossicità ematopoietica come l’anemia lieve e aumentando il rischio di infezione. Allo stesso tempo, il farmaco ha aumentato la produzione di piastrine, che favoriscono la coagulazione del sangue.
Quando i ricercatori hanno incapsulato il farmaco nei liposomi – bolle microscopiche simili a una membrana cellulare, comunemente usati per il trasporto di farmaci all’interno del corpo – il farmaco non ha causato questa diminuzione dei globuli rossi e bianchi. Questo approccio ha “completamente eliminato la tossicità emopoietica del farmaco “, hanno scritto i ricercatori.
Essi hanno testato OTS964 da solo e nei liposomi, sui topi con un tumore al polmone umano altamente aggressivo conosciuto come LU-99. Hanno lasciato crescere i tumori fino a 150 millimetri – circa le dimensioni di un chicco d’uva – e poi somministrato il farmaco per via endovenosa a sei topi, due volte alla settimana per tre settimane. I tumori si sono ridotti rapidamente e hanno continuato a ridursi anche dopo che il trattamento è stato interrotto. In cinque dei sei topi, i tumori sono completamente scomparsi – tre entro 25 giorni dal primo trattamento e in altri due topi, entro 29 giorni. I topi che hanno ricevuto il farmaco nei liposomi, non hanno mostrato alcun effetto collaterale rilevabile.
Il farmaco si è dimostrato efficace anche se assunto in grandi dosi per bocca. Sei topi con tumori polmonari LU-99 sono stati trattati con 100 milligrammi per chilogrammo di OTS964 ogni giorno, per due settimane. Ancora una volta, è stata osservata la continua riduzione del tumore dopo la dose finale del farmaco. In tutti e sei i topi i tumori sono completamente regrediti. Tutti i topi avevano un numero di globuli bianchi bassi dopo il trattamento, ma hanno recuperato entro due settimane.
Anche se questo è un piccolo studio, l’esito è stato entusiasmante. Nakamura, ha detto: “E’ raro vedere la completa regressione dei tumori in un modello di topo. Molti farmaci possono reprimere la crescita dei tumori, ma è raro vederli sradicati. Questo successo è stato raramente segnalato”.
I ricercatori hanno prodotto un video degli effetti del farmaco sulle cellule tumorali e documentato il processo di come le cellule tumorali sono morte. TOPK sembra giocare un ruolo centrale nella fase finale della divisione cellulare. Dividendosi, le cellule tumorali si separano in due nuove cellule, ma non sono riuscite a staccarsi completamente, dopo il trattamento, mantenendo un ponte intercellulare.
“Senza TOPK le cellule non riescono a dividersi”, ha detto Nakamura. “Non possono completare il processo e rimangono legate da un piccolo ponte. Quando questo finalmente si rompe, non possono chiudere la membrana. Tutto l’interno delle cellule si riversa fuori e poi muoiono”.
TOPK può diventare un buon obiettivo farmacologico per diversi tipi di cancro. Questo studio ha coinvolto principalmente i tumori polmonari, ma il gene è frequentemente upregulated nel cancro al seno, cervello, fegato, vescica e altri tumori solidi così come in alcuni tipi di leucemia.
I ricercatori stanno lavorando con gli oncologi dell’Università per iniziare un trial clinico di fase 1, agli inizi del 2015.
Fonte
- Yo Matsuo, Jae-Hyun Park, Takashi Miyamoto, Shinji Yamamoto, Shoji Hisada, Houda Alachkar, and Yusuke Nakamura. TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis. Science Translational Medicine, October 2014 DOI:10.1126/scitranslmed.3010277 Via Medical news
