Immagine: peptidi densi di cistina accumulati nella cartilagine dei topi se somministrati per via sistemica. Credito: M.L. Cook-Sangar et al., Science Translational Medicine.
Milioni di americani vivono con il dolore e le limitazioni fisiche dell’artrite e di altre malattie infiammatorie. Gli steroidi e altri farmaci possono offrire sollievo, ma possono anche presentare una serie di gravi effetti collaterali.
Un nuovo studio pubblicato il 4 marzo su Science Translational Medicine suggerisce che una mini-proteina derivata dallo scorpione potrebbe un giorno aiutare a trattare l’artrite superando quel compromesso di effetti tossici da farmaci standard.
Gli scienziati del Fred Hutchinson Cancer Research Center hanno identificato una minuscola proteina nel veleno di scorpione che si accumula rapidamente nella cartilagine articolare. Quindi hanno collegato queste mini-proteine agli steroidi per invertire l’infiammazione nei ratti con artrite. I ricercatori hanno scoperto che i farmaci si concentravano nelle articolazioni, evitando potenzialmente le tossicità in tutto il corpo e i rischi di infezione causati dal trattamento con steroidi non mirato.
“Per le persone con artrite multi-articolare, gli effetti collaterali dei farmaci per il controllo della malattia possono essere peggiori della malattia stessa”, ha affermato lo scienziato senior del progetto, il Dott. Jim Olson, membro della divisione di ricerca clinica di Fred Hutch. “Gli steroidi amano andare ovunque nel corpo tranne dove sono più necessari. La nostra è una strategia per migliorare il sollievo dell’artrite con effetti collaterali sistemici minimi”. Olson usa i modelli della natura per scoprire e sviluppare nuovi farmaci. L’ultimo studio è nato da anni di ricerca su ciò che Olson ha soprannominato optides, abbreviazione di “peptidi ottimizzati”. Queste minuscole proteine derivano da organismi naturali come scorpioni, serpenti, viole e girasoli.
“Il mio pensiero era che questi peptidi che si trovano in veleni o tossine potrebbero avere una biodistribuzione davvero unica nei corpi umani“, ha detto Olson. “Quando l’animale li usa per la predazione, devono raggiungere rapidamente determinati luoghi”.
Più di un decennio fa, Olson ha scoperto una mini-proteina nello scorpione del deathstalker che può legarsi alle cellule tumorali, ma non a quelle sane. Ha co-fondato una società, Blaze Bioscience, nel 2010 per sviluppare un colorante sperimentale chiamato Tumor Paint BLZ-100 realizzato da una versione speciale e luminosa della proteina bersaglio del deathstalker. Ora viene testato come strumento per i chirurghi per illuminare con precisione tumori cerebrali difficili da vedere.
Quattro anni fa, Olson e il suo team stavano esaminando dozzine di peptidi derivati da scorpioni e ragni. Stavano cercando altre molecole che avrebbero potuto anche attraversare la barriera emato-encefalica. (Il che è un compito estremamente difficile; la barriera protettiva è progettata per tenere quasi tutto fuori dal cervello). Quando un peptide sembrava accumularsi e indugiare nella cartilagine, i ricercatori si resero immediatamente conto che quello poteva essere un trattamento per l’artrite.
Ha detto Olson. “Non sai mai dove ti porterà. Se potessimo alleviare l’artrite per milioni di persone con pochissimi effetti collaterali, sarebbe davvero un buon investimento del nostro tempo”.
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Dopo aver scoperto la mini-proteina, Olson si rivolse ai chimici della struttura centrale di Fred Hutch Molecular Design and Therapeutics. Insieme hanno trascorso diversi anni a sviluppare un modo per collegare la proteina ai farmaci. Inizialmente il team ha associato il peptide a uno steroide chiamato Desametasone, ma ha scoperto che piccole quantità di farmaco trapelavano nel flusso sanguigno dei ratti, causando gli stessi effetti collaterali che miravano ad eliminare. Il team ha finito per usare un altro steroide chiamato Triamcinolone acetonide o TAA. I test sui ratti hanno dimostrato che era efficace nel trattamento dell’infiammazione e che quando TAA entra nel flusso sanguigno, diventa inattivo. Quindi: nessun effetto collaterale rilevabile.
Emily Girard, scienziata dello staff del laboratorio di Olson e una delle principali autrici dello studio, ha affermato: “È un’idea piuttosto semplice prendere una mini-proteina che va naturalmente nella cartilagine e allegare ad essa qualcosa in modo da ottenere una consegna mirata del farmaco”, ha detto Girard. “Abbiamo dovuto imparare e adattare il comportamento della mini-proteina, del linker chimico e del carico utile degli steroidi per realizzare un prodotto che andasse alla cartilagine, rimanerci per tutto il tempo necessario, rilasciare il farmaco al giusto tasso e avere un effetto locale, ma non sistemico. C’è più sviluppo da fare, ma spero che questo lavoro si traduca in un trattamento terapeutico che aiuterà molte persone“.
Il team spera di testare questo approccio nei pazienti attraverso una sperimentazione clinica, ma prima dovrà rispondere a molte altre incognite con ulteriori studi tossicologici e altro. Olson ha aggiunto che questo studio ha coinvolto gli steroidi, ma mostra che queste mini-proteine potrebbero trasportare altri farmaci nella cartilagine. “Pensiamo che gli steroidi abbiano un potenziale importante come candidati per lo sviluppo clinico e stiamo esplorando attivamente altri carichi utili che potrebbero essere consegnati alle articolazioni”, ha detto Olson. “L’obiettivo a lungo termine è quello di fornire molecole che vanno oltre il controllo dell’artrite per invertirla”.
Fonte: Science Translational Medicine
