Farmaci del futuro potrebbero interrompere la filiera che alimenta il cancro al seno

Cancro al seno -immagine:immagine 3D che descrive in dettaglio la struttura complessiva dell’onnipresente creatina chinasi mitocondriale. Credito: Merve Demir, PhD, e Eduard Sergienko, PhD.

Studiare la struttura degli enzimi di trasporto dell’energia potrebbe aiutare a sviluppare nuovi trattamenti per il cancro al seno.

Le cellule cancerose hanno un appetito insaziabile di energia, poiché si moltiplicano più rapidamente delle cellule normali. Le avide cellule cancerose dirottano varie funzioni cellulari per trovare e sfruttare energia e altre risorse, tra cui un gruppo di enzimi che aiutano le cellule normali a mantenere un equilibrio energetico.

Questi enzimi, chiamati creatina chinasi (CK), consentono alle cellule di trasportare l’energia prodotta nei mitocondri dove è necessaria in tutta la cellula. Le cellule tumorali si affidano a questo macchinario per trasportare l’energia per soddisfare le loro voraci richieste di carburante. Studi sulle cellule del cancro al seno hanno evidenziato l‘importanza di un tipo di CK chiamato creatina chinasi mitocondriale ubiquitaria (uMtCK).

Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys e della Mayo Clinic hanno pubblicato i risultati dello studio il 3 febbraio 2025 su Structure. Lo studio fornisce una struttura dettagliata dell’uMtCK umano e mostrano come la sua struttura cambia quando si lega alle molecole di accumulo di energia creatina o adenosina trifosfato (ATP). Per accertare la struttura dell’uMtCK, gli scienziati hanno catturato immagini utilizzando la microscopia elettronica criogenica (cryo-EM). Questa tecnologia consente agli investigatori di creare immagini 3D di proteine e dei loro ligandi mediante il rendering di singoli atomi. Questi progetti potrebbero aiutare gli scienziati a progettare nuovi trattamenti in grado di impedire alle cellule tumorali di prendere il controllo della catena di approvvigionamento energetico delle cellule per rallentare o arrestare la crescita del tumore.

Oltre a scoprire le strutture 3D dell’uMtCK e il modo in cui interagisce con altri attori coinvolti nel trasporto di energia, il team di ricerca ha anche testato l’unico inibitore CK disponibile, denominato CKi, per determinare il suo potenziale di interrompere il trasporto anomalo di energia nelle cellule del cancro al seno.

Gli scienziati hanno scoperto che CKi riduce con successo la crescita delle cellule del cancro al seno. I risultati e gli strumenti utilizzati in questo studio hanno contribuito a convalidare che l’inibizione del percorso può essere efficace per il trattamento del cancro al seno. Tuttavia, è stato dimostrato che CKi non è selettivo per uMtCK, il che significa che è probabile che interrompa altri processi cellulari che possono portare a un’elevata tossicità.

Spiegano gli autori:

“L’inibizione della crescita del cancro al seno da parte delle CK che prendono di mira la ciclocreatina indica la dipendenza delle cellule tumorali dalla “navetta energetica” per la crescita e la sopravvivenza delle cellule. Quindi, comprendere le caratteristiche meccanicistiche chiave delle creatina chinasi e la loro inibizione gioca un ruolo importante nello sviluppo di terapie contro il cancro. Qui, presentiamo indagini mutazionali e strutturali su MtCK ubiquitarie poco studiate che hanno mostrato che la chiusura del ciclo comprendente His61 è specifica e si basa sul legame della creatina e il meccanismo di trasferimento del fosforile dipende dall’elettrostatica del sito attivo. Dimostriamo che l’inibitore covalente pan-CK precedentemente identificato CKi inibisce la proliferazione delle cellule del cancro al seno; tuttavia, i nostri dati biochimici e strutturali hanno indicato che l’inibizione da parte di CKi è altamente dipendente dalla formazione di legami covalenti e non si osservano cambiamenti conformazionali al legame della creatina”.

Riassunto grafico

Immagine credito Structure.

Le informazioni fornite tramite i metodi crio-EM costituiscono la base per il team collaborativo di ricercatori della Mayo Clinic e del Sanford Burnham Prebys per progettare e sviluppare nuove piccole molecole che inibiscono selettivamente l’uMtCK e potrebbero quindi fornire agenti terapeutici più efficaci e meno tossici.

Fonte: Structure