(Farmaci antitumorali-Immagine:una mutazione KRAS trasforma le cellule normali (verdi) precancerose (rosse) in un pancreas di topo. Credito: Maria Paz Zafra).
I farmaci antitumorali sono sempre più vicini alle mutazioni letali come quelle della proteina KRAS presenti in molti tipi di cancro.
La proteina KRAS, mutata in molti tipi di cancro, è stata considerata “non drogabile”. Ora gli scienziati sperano di salvare vite umane con una serie di nuovi composti che la prendono di mira.
L’anno scorso, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato la prima terapia contro il cancro mirata a KRAS: il Sotorasib (Lumakras), prodotto dalla società di biotecnologie Amgen a Thousand Oaks, in California. Un secondo farmaco mirato a KRAS dovrebbe essere approvato quest’anno.
Sebbene l’approvazione di Sotorasib sia stata una pietra miliare, il farmaco prende di mira solo una specifica mutazione nella proteina KRAS e i suoi effetti sono transitori: la maggior parte delle persone che inizialmente risponde con una ricaduta pochi mesi dopo. Il 12 settembre, Amgen ha annunciato che l’ultimo studio di Sotorasib ha rilevato che estendeva la sopravvivenza libera da progressione – una misura del tempo trascorso senza che il cancro peggiorasse – solo di circa un mese in più rispetto alla chemioterapia standard. Solo il 28% dei partecipanti trattati con Sotorasib ha risposto al trattamento. Questo è circa il doppio del numero di coloro che hanno risposto alla chemioterapia standard, ma un segno comunque che la maggior parte delle persone che hanno un cancro ai polmoni KRAS-positivo non sarà aiutata dal nuovo farmaco.
“Anche così, il ritmo della ricerca su KRAS e la ricerca di farmaci mirati a KRAS non sono mai stati così energici”, afferma il biologo oncologico Channing Der dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill. Il primo assaggio di successo ha mostrato che è possibile drogare “l’irriducibile KRAS” e ora i ricercatori nel mondo accademico e industriale stanno sviluppando modi per migliorare il loro approccio.
Mutazione mortale
La proteina KRAS si trova al centro di una ragnatela di vie cellulari cruciali. Ha un ruolo nel governare la proliferazione cellulare, la morte cellulare e molte altre cose nel mezzo. La proteina KRAS effettua cicli tra due conformazioni, passando da uno stato “off” a uno stato “on” quando si lega alla molecola di segnalazione GTP. Le mutazioni associate al cancro rendono più probabile la permanenza della proteina nel suo stato “acceso” e possono essere trovate in quasi tutti i tipi di tumore. Tali mutazioni sono particolarmente diffuse in alcuni dei tumori più letali: oltre l’80% dei tumori del pancreas porta una mutazione KRAS, ad esempio, così come circa il 30% degli adenocarcinomi polmonari e dei tumori del colon-retto.
Sia il Sotorosib che un farmaco non ancora approvato chiamato Adagrasib – prodotto da Mirati Therapeutics a San Diego, in California – prendono di mira i tumori legandosi alle proteine KRAS che contengono una mutazione chiamata G12C. Questa variante sostituisce il dodicesimo amminoacido in KRAS, normalmente una glicina (G), con una cisteina (C). È il mutante KRAS più comune trovato nei tumori polmonari, ma non è la mutazione KRAS più diffusa in generale: la maggior parte dei tumori con mutazione KRAS hanno una mutazione diversa nella stessa posizione, chiamata G12D.
Ciò significa che la maggior parte delle persone con tumori con mutazione di KRAS non ha ancora una terapia mirata alla loro mutazione.
Un altro problema è la risposta irregolare e di breve durata al farmaco. Finora sono stati condotti studi clinici su persone con tumori avanzati guidati da KRAS che non hanno risposto ad altre terapie. In questi partecipanti, il trattamento con Sotorasib interrompe la crescita del tumore per poco più di sei mesi. Meno di un terzo delle persone con una forma di cancro del polmone G12C e meno di un decimo delle persone con cancro del colon-retto G12C rispondono al trattamento con Sotorasib. Dopo il trattamento, molti tumori diventano resistenti al farmaco. “Poiché è così difficile inibire KRAS, il nostro entusiasmo è stato in realtà sproporzionato rispetto ai dati stessi”, afferma l’oncologo Alex Adjei della Cleveland Clinic in Ohio.
Tuttavia, quel successo iniziale del farmaco che mira a G12C ha stimolato il campo (vedi “Inibitori del KRAS in prova”). Parte del ronzio deriva dalla rinnovata speranza che si possano trovare farmaci per colpire altre mutazioni KRAS, incluso G12D. “La decisione di prendere di mira G12C è stata fondamentale per il successo di Sotorasib”, afferma Kevan Shokat, biologo chimico dell’Università della California, San Francisco, il cui laboratorio ha gettato le basi per Sotorasib nel 2013. Shokat ha anche co-fondato Revolution Medicines, una società a Redwood City, in California, che sta sviluppando terapie per inibire il KRAS. La cisteina è chimicamente più reattiva di molti aminoacidi, rendendo più facile progettare un farmaco che si leghi ad essa.
Vedi anche:Come le cellule tumorali reagiscono ai farmaci
Inibitori KRAS in sperimentazione
Decine di studi per farmaci che prendono di mira la proteina KRAS sono stati registrati su clinicaltrials.gov, un registro con sede negli Stati Uniti. La maggior parte riguarda i tumori che portano la mutazione G12C, ma alcuni gruppi stanno iniziando a testare farmaci mirati al G12D e altri approcci.
| Farmaco | Obbiettivo | Produttore, paese | Numero di prove | Stato |
|---|---|---|---|---|
| Sotorasib | G12C (mira allo stato “off” della proteina mutante) | Amgen, Stati Uniti | 31 | Già approvato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. |
| Adagrasib | G12C | Mirati Therapeutics, USA | 14 | Sono in corso studi di fase III per confrontare il composto con altri farmaci. |
| JAB-21822 | G12C | Jacobio Pharmaceuticals, Cina | 5 | Prove di fase I/II che iniziano in diversi siti negli Stati Uniti e in Cina. |
| D-1553 | G12C | InventisBio, Cina | 4 | Le prove di fase I/II iniziano in tutto il mondo. |
| HRS-4642 | G12D | Medicina Jiangsu Hengrui, Cina | 1 | Studio di fase I non ancora reclutato. |
| ASP3082 | G12D | Astellas Pharma, Giappone | 1 | La sperimentazione di fase I inizia in diversi siti statunitensi. |
| RMC-6236 | Mutazioni multiple di RAS (mira allo stato ‘on’ della proteina) | Revolution Medicines, USA | 1 | Lo studio esclude le persone con una mutazione G12C. |
“Con molecole in grado di adattarsi alla minuscola tasca nella struttura 3D della proteina per legare quella cisteina, i ricercatori hanno un punto di partenza da cui partire per progettare farmaci che potrebbero legarsi ad altri amminoacidi”, afferma il biologonFrank McCormick, anche lui dell’Università della California, San Francisco e co-fondatore di Bridge Bio a Palo Alto, California, che sta anche sviluppando inibitori del KRAS.
Gli scienziati sono anche alla ricerca di molecole che possano legarsi a diverse forme della proteina durante il ciclo tra i suoi stati di accensione e spegnimento. Sotorasib si lega in modo specifico alla forma off, il che potrebbe limitarne l’efficacia.
Nel 2021, i ricercatori di Mirati hanno segnalato un composto chiamato MRTX1133 che si lega al G12D, ma le proprietà chimiche della molecola ne rendevano difficile la somministrazione come farmaco. L’azienda ha riformulato il composto e prevede di avviare studi clinici. Anche se non ha avuto successo, la molecola originale è stata uno strumento fondamentale per i ricercatori per esplorare i modi per inibire il mutante.
Frammenti estranei
Shokat e i suoi collaboratori stanno cercando altri modi per coinvolgere il sistema immunitario nei tumori guidati dal KRAS sfruttando il legame covalente che si forma tra la proteina KRAS e un composto inibitore simile al sotorasib. Questo complesso può essere scomposto dalla cellula e presentato al sistema immunitario sulla superficie cellulare. Il team di Shokat ha recentemente testato un anticorpo ingegnerizzato che riconosce questo frammento estraneo e ha scoperto che ha innescato cellule immunitarie per uccidere le cellule tumorali G12C in coltura, comprese le cellule che erano resistenti al trattamento con il solo inibitore.
Sono in corso diverse prove combinate ed è troppo presto per prevedere quale avrà successo, tuttavia i risultati delle varie sperimentazioni sono molto incoraggianti.
Fonte:Nature
